仿制药质量一致性评价：且行且脑补

我国仿制药质量一致性评价工作，唯溶出则不科学，唯BE又不现实。这是科学与现实的较量，也是标准与利益的对决。

信立泰药业如今最大的期待，是他们潜心研发的25mg规格的泰嘉（氯吡格雷）能够成为参比制剂。

泰嘉的原研药是赛诺菲安万特的规格为75mg的波立维（氯吡格雷），而信立泰药业通过生物等效性（BE）试验和临床再开发，证明50mg更适用于亚裔人群，并率先研制出规格为25mg的氯吡格雷，且产品已通过欧盟认证。

根据当前CFDA发布的相关指导原则，并未有针对改剂型、改规格的仿制药质量一致性评价实施细则。这让信立泰药业十分困惑，自己投入大力气研发的结果，能否为企业占得市场先机，带来业绩回报。

2015年8月18日，由国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称“《意见》”）里，将“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的五大目标之一。当前阶段的具体任务，是2018年底要完成2007年10月1日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价。

《意见》划定“2018年底前”时间界限，意味着政府部门对实施此次仿制药质量一致性评价的强制性，并要以倒计时的决心和紧迫感去推进。

实际上，早在2012年，国家食药监总局（CFDA）就并启动15个试点品种的质量一致性评价工作，涉及20家药品生产企业。2013年2月，CFDA发布《仿制药质量一致性评价工作方案》，并于8月正式部署75个仿制药品种与原研药的质量比对工作。但是这项工作给外界的总体印象是：雷声大雨点小。

但《意见》的表述，让1883家药品生产企业不得不再次直面质量一致性评价问题，其中涉及约300个品种，17897个批准文号。

从60分到100分

过去几年，由中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）主导的一致性评价工作主要以体外溶出曲线为评价指标。上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是这一评价方法的支持者，也参与了仿制药质量一致性评价技术标准的起草工作。他认为，采用该技术手段可解决绝大多数品种的质量一致性评价问题。

但是，体外溶出的评价方法颇受业界质疑。在由ISPE中国化药委员会和同写意新药英才俱乐部联合主办的一次论坛上，关于仿制药质量一致性评价方法的辩论的焦点主要集中在体外溶出一致能否代表体内一致、体外溶出一致能否代表质量和疗效一致等问题。

上海市食品药品检验所副所长陈桂良表示，对于体外溶出度指标，只对低溶解、高渗透的药物适用。而有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，又不能以简单的BE试验来判断其“一致”，还需药效学验证。

礼来苏州制药注册副总监吴正宇认为，如果溶出曲线是第七个馒头，还需要前六个馒头：包括GMP、有效不良反应监测、杂质研究、原辅料质量控制、可比的稳定性以及BE试验作为基础。

业内专家指出，“体外溶出方法本身没有问题，但日本以溶出为评价标准的前提是有BE试验作为基础，而中国待评价的仿制药品种的BE指标则未经考验。”

“我国仿制药一致性评价工作，唯溶出则不科学，唯BE又不现实。”上海安必生制药CEO雷继峰建议，应该基于药物治疗风险和BCS分类，系统设计方案，并科学分步实施。

9月中旬，在南宁举办的“东盟药品合作发展高峰论坛”上，中检院副院长李波表示，中检院已不再拘泥于体外溶出这条“捷径”，而开始融入更多的内容和可能性。

行业人士认为，尽管体内一致比体外一致更有说服力，但严格来说，以BE试验为评价标准仍然是相对妥协的办法。科贝源（北京）生物医药科技有限公司董事长程增江做了这样的比喻，如果仿制药质量一致性评价工作是一项考试，那么临床效果一致是100分，BE试验一致是80分，而溶出一致则是60分。

有专家指出，这其实是科学与现实的较量，也是标准与利益的对决。

“国内企业希望门槛不要定的太高，但是若只做体外溶出度试验，可能一轮评价轰轰烈烈过去，质量上可能很难有大的提升。”某行业人士表达了这样的担忧。他认为，如果以低标准作为评价标准，未来依据“同质同价”准则，原研药企业也必定不买账。

企业的“主体感”

目前华海药业已经基本完成早期品种的质量一致性评价工作，其中有两个品种已经上报中检院，其中1个已经在中检院网站上公布。华海药业副总经理胡功允表示，华海药业也正在推进其他仿制药品种的质量一致性评价进程。

但对大多数企业而言，质量一致性评价工作推进得十分缓慢。据悉，几年前被列为第一梯队的75个品种，现已初步完成34个品种的方法研究。但经专家审核，只通过了9个品种的评价方法。而在中检院网站上公示评价方法的品种仅有5个。

“推不动的原因就在于一直没有明确的评价标准和方法。企业想做，有积极性，但是不知道规则。”在程增江看来，推进该项工作的主要困难仍然集中在评价标准和参比制剂的确定上。

《意见》给出了参比制剂的遴选指导原则，即企业应该首选原研药品，也可选用国际公认的同种药品，并辅助有《口服固体制剂参比制剂确立指导原则》。而据上海市食品药品检验所副所长陈桂良早前介绍，之前的75个品种中，只有39个品种找到了原研药，而36个未找到原研产品。而据国内某知名仿制药企业研发负责人介绍，此次进入2018年倒计时的300个品种中，大约25％的品种找不到原研产品作为参比制剂。

在没有法定的参比制剂目录的情况下，企业必然心存纠结。

“如果我们花费力气找到的所谓“标杆”最终不能得到监管机构的认可，评价工作就白做了。”郑州一家药企的研发负责人表示。他所在的企业需要做质量一致性评价的品种中，无原研参比制剂的不在少数。他说公司已经做好人员设备等方面的准备，只等相关部门能够制订参比制剂目录。

“即使相关部门制定了参比制剂目录，企业能否获得也是未知数。尤其是国内没有的原研药，企业很难拿到参比制剂。”程增江说。虽然相关指导原则提出，对尚未在国内上市的原研药，企业可以按照质量一致性评价进口药品程序办理，仅供质量一致性评价使用。”但是国外企业是否愿意合作还未可知。

此外，也有行业人士提出质疑，有些原研药不见得比仿制药更好。甚至，原研药也曾被发现批次间的体外溶出曲线有不一致的情况。也有观点认为，除了与原研药一致，优于原研药也该有被认可的路径。因为在仿制药的实际生产过程中，生产设备、检验仪器、生产工艺可能都不一样，如果仿制药的工艺技术有所改进，质量和疗效可能优于原研药品。

另一矛盾焦点在于评价方法的确定。对于当前药品企业开展评价工作的情况，前述研发负责人用了“混乱”两个字来形容。

早前，中检院开展这项工作主要以体外溶出为评价标准。据周立春透露，早期的75个品种，之所以只公布出来5个，正是因为溶出曲线对不上的品种较多。

“在没有规定方法的情况下，企业要自己摸索方法。如果同种仿制药有20家企业，而他们用的辅料不一样，检测条件如实验转速等肯定不一样，后开展的如何与先做完的保持一致？即使企业按照溶出曲线做完评价，能不能得到认可？”该研发负责人一一提出了质疑。

据他介绍，一些有实力的企业干脆放弃了做体外溶出，直接掷金做BE试验，但是这也衍生出了新的问题。

“由于国内GCP机构有限，不能满足大量BE试验的开展。原先一个产品做BE试验的价格是30万~50万，大约半年时间可以完成。如今受临床自查以及很多企业同时开展评价工作的影响，导致BE试验供不应求。有些机构坐地起价，价格已经上涨至100万。”该研发负责人表示。

即便有足够的资金支撑，也不一定能排上号。有些企业一家手上就有几百个文号。不仅国内的临床机构和患者数量有限。而且当前仿制药质量一致性评价工作的BE试验还不是备案制，还要等待监管部门的批准。

此外，根据公开的相关激励措施，同一品种达到三家以上通过质量一致性评价的，在招标采购、医保报销等方面不再选用未通过评价的品种，这使得企业在决定是否做BE试验的决策上压力更大。

可预期的情况还包括，如果某品种完成试验后与参比制剂不一致，将要面临变更处方、工艺的补充申请，而所谓的“建立补充申请的快速审批通道”还无法落实。“处方、工艺的改变涉及辅料变更，必定需要国家药品审评中心（CDE）审批。所以后续的跟进措施仍然是个大大的文号。”程增江表示，即便有些企业已在开展质量一致性评价工作，但仍旧会受困于此。

根据监管部门最新的指导思路，此次仿制药质量一致性评价工作将由企业作为主体，根据相关指导原则自行寻找参比制剂、自行决定用体外评价方法还是体内评价方法。同时，各种选择带来的风险成本，也只能是企业自己承担。

为解决企业主动参与的问题，CFDA采取奖惩并用的原则。一方面，将仿制药质量一致性评价的结果与药品再注册挂钩。强调2018年底，《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂品种未通过评价的，注销药品批准文号；自首家品种通过质量一致性评价后，其他同品种在3年内若未通过评价，注销药品批准文号；药品批准文号有效期届满时仍未通过评价的，注销药品批准文号。

另一方面，也将出台相关的鼓励措施，包括对企业更改仿制药处方、工艺的补充申请，CFDA设立统一的评价通道，一并予以审评。通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。

“真正的坎在于后续的配套政策和程序细则都没有落地。”周立春表示。在评价实施细节上，如溶出曲线不一致如何处理、BE试验完成后的检测和数据的真实性如何保证，如何杜绝企业BE试验造假以及如何避免评审中可能出现的降低标准或可能发生的腐败现象等。而对未通过评价品种的惩罚措施如何落地，对临床应用、招标采购和医保报销等方面具体如何支持等，这些都需要更多的决心和智慧去推动。

11月4日，CFDA下发了3个征求意见稿，其中包括《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》以及《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则》。业内人士表示，此次意见稿较之前细致很多，也增加了一定的可操作性。