质量标准是包含一系列检查项目、检查方法及 其可接受限度的综合文件[1] 。我国《药品注册管理办法》规定药品生产企业生产的药品必须符合其质量标准规定。

药品质量标准通常由申请人提出并针对其检查项目设置、检查方法和接受限度的合理性进行详细说明(即质量标准起草说明),是药品申报资料的重要组成部分。质量标准经国家药品审评机构评价和批准后在药品的生产和流通环节强制执行,目的是保证生产的药品在安全性、有效性和质量特征的重现性等方面可以始终符合其临床特殊用途的需要。

应当看到,质量标准是对药品关键质量特征的确认,并非是对药品的所有属性的全面表征。因此在建立质量标准时,应重点选择对药品的安全性和有效性至关重要的关键特征进行重点检查和控制[1] 。

需要说明的是,质量标准仅仅是实现药品质量全面控制的重要环节之一,其它的质控要素还包括 严格执行GMP的相关规范,以及对生产工艺全过程的质控和验证,如生产设备和生产环境、原材料的检查验收、工艺过程验证方法研究、关键工艺步骤的过程控制研究和稳定性研究等等,以上研究检查结果 是制定药品质量标准的重要基础[1] 。

药品质量标准是在对药品关键性质和质控要点充分理解的基础上建立起来的。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》,建立药品质量标准主要包括以下过程:确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制定及修订质量标准。以上过程不是孤立进行的,而是密切相关、相互支持、相互印证的。

1 质量研究内容的确定 

药品质量研究是质量标准制定的基础,质量研究的内容应尽可能全面,既要考虑一般性要求,又要有针对性。应根据所研制产品的特性(原料药、制剂、给药途径、适应证和给药剂量等)、采用的制备工艺,并结合稳定性研究结果进行综合考虑,以使质量研究的内容能充分反映产品的特性并满足临床安全性和有效期的需要。

1.1 研制产品的特性 质量标准的建立与药品的特性直接相关。原料药通常要考虑其结构特征,以及与其结构特征相应的理化性质、稳定性变化的特点等;制剂应考虑不同剂型的特点、临床用法,以及辅料对制剂安全性和有效性的影响(如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等)。一般情况下,无论制剂还是原料药,通常都要对其性状、鉴别、含量和杂质(包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂等)进行研究。某些特殊情况下,如对于难溶性原料药,如果制剂为固体制剂或混悬液,还应当对其晶型、粒度等物态性质做进一步研究。对于某些制剂中使用的抗氧剂和防腐剂,建议对其含量进行研究,并对其在制剂有效期内的变化进行考察;当制剂的生产工艺或包装材料等发生变化时,要对防腐剂和抗氧剂的含量变化重新进行评估。

1.2 制备工艺对产品质量的影响 制备工艺对原料药或制剂质量的影响呈现不同的特点,原料药通常考虑在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体及副反应产物以及有机溶剂等对终产品质量的影响[2] 。制剂通常考虑所用辅料、制剂工艺的影响以及在生产和贮运过程中可能产生的降解产物等。同时应当注意,生产规模的变化对产品质量,尤其是杂质分布的影响很大,在进行质量研究时,针对能够代表实际生产规模的样品的质量特征的研究更有实际意义。

1.3 药品的稳定性 确定质量研究内容时还应参考药品稳定性方面的特点,通常要考虑在贮运过程中质量可能发生变化的情况。对于贮运过程中容易发生变化的质控指标应进行详细研究。

2 方法学研究 方法学研究是制定质量标准的一项重要研究内容,这一过程包括检查方法的选择和方法学验证两方面的内容。

通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据,包括理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别方法应重点关注方法的专属性,如红外光谱鉴别;通常情况下,仅采用一项色谱保留时间对照法作为鉴别项的专属性是不够的,但是如果同时采用两项分离和检测原理不同色谱法进行鉴别(如 HPLC/UV和HPLC/MS)则是可以接受的[1] 。对于有关物质检查和含量测定通常建议采用两种或两种

以上的方法进行对比研究,比较方法的优劣,择优选择[3] 。对于选择的试验方法应进行方法学验证,相 关内容可以参见国家食品药品监督管理局(SFDA)发布的《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》和《化学药物杂质研究技术指导原则》。

3 质量标准项目及限度的确定

质量标准的项目及限度应在充分进行质量研究的基础上,根据不同药品的特性确定,以达到控制产品质量的目的。质量标准中既要设置通用性项目,又要设置针对性项目(针对产品自身的特点),能灵敏地反映产品质量的变化情况。质量标准中限度的确定通常基于安全性、有效性的考虑,研究者还应注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性。对一般性杂质,可参照现行版《中华人民共和国药典》的常规要求确定其限度。对特殊杂质,则需有限度确定的试验的或文献的依据。

4 质量标准的制定 

根据已确定的质量标准的项目和限度,参照现行版《中华人民共和国药典》的规范用语及格式,制定出合理、可行的质量标准。质量标准一般应包括药品名称(通用名、汉语拼音名、英文名)、化学结构式、分子式、相对分子质量、化学名(对原料药),含量限度、性状、理化性质(原料药)、鉴别、检查(原料药的纯度检查项目,与剂型相关的质量检查项目等)、含量(效价)测定、类别、规格(制剂)、贮藏、制剂(原料药)、有效期等项内容。各项目应有相应的起草说明。

5 质量标准的起草说明

质量标准的起草说明应当对制定质量标准的依据的合理性进行说明。对于首次提出的质量标准,起草说明应当对其检查项目、检查方法和接受限度的依据进行详细说明。起草说明需要参考相关的药学研究数据、药典标准和药典方法、用于临床前和临床研究的原料药或制剂的检查结果,以及加速试验和长期留样试验的稳定性考察结果。对以上各个方面数据和研究结果给予充分考虑是制定合理可行的质量标准的重要基础。

6 质量标准的修订

6.1 质量标准的阶段性 

药品研发阶段的不同,其 质量标准制定的侧重点也应不同。临床研究用质量标准,重点在于保证临床研究用样品的安全性,质量标准中的质量控制项目应全面,限度应符合安全性和有效性的要求;生产用试行质量标准,可根据生产工艺中试放大或工业化生产规模产品质量的变化情况,并结合临床研究的结果对质量标准中的项目或限度做适当的调整和修订,在保证产品质量可控性、安全性和有效性的同时,还要注重质量标准的实用性;药品上市后,需继续对质量标准中项目的设置、采用的方法及设定的限度进行研究考察,并积累多批产品的实测数据,在试行标准转正时进行修订。

6.2 质量标准的修订 随着药品研发的进程、分析 技术的发展、多批产品实测数据的积累、以及生产工 艺的放大和成熟,质量标准应进行相应的修订、提高。研发者通常还应考虑处方工艺发生改变、改换原料药生产单位等对质量标准的影响。质量标准的完善过程通常要伴随着产品研发和生产的始终。其目的一方面使质量标准能更客观、全面及灵敏地反映产品质量的变化情况,并随着生产工艺的成熟和稳定,以及产品质量的提高,严格质量标准;另一方面是通过实践验证方法的可行性和稳定性,并随着新技术的发展,不断地改进或优化方法,使项目设置更合理,方法更成熟、更稳定,操作更简便、快捷。

7 实例分析

氨曲南为单环β2内酰胺类抗生素,制剂为注射用氨曲南。在制定该原料药的质量标准时,除常规检查项目外,一般要重点关注以下问题:①该药的化学结构中含手性中心,性状项下要对比旋度的范围进行控制。②鉴别方法应具体专属性,一般应包括红外鉴别项和对异构体具有分辨能力的HPLC鉴别法。③检查项下应对酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、残留溶剂、炽灼残渣、重金属、无菌和细菌内毒素等。其中注有关物质检查是研究的重点。氨曲南的杂质谱包括工艺中起始原料和中间体,以及氨曲南的主要降解产物(如氨曲南开环物脱磺基氨曲南和氨曲南E2异构体),因此在进行有关物质的方法学研究时,应该针对性地考察各种工 艺杂质峰、降解产物峰和主成分峰是否可以完全分离。氨曲南原研产品已经进口中国,与原研产品进行对比研究一方面可以判断自制品的质量优劣,另一方面也可以为质量标准中某些检查限度的制定提供依据和支持。

聚合物通常是β2内酰胺类抗生素的一类特殊杂质。但是就氨曲南而言,根据目前的研究结果还不能对聚合物杂质的产生情况达成统一的认识,同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制。因此可以作为质量研究的和质量标准的阶段性完善项目,不断积累检查数据并观察临床不良反应,如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。

8 小结

质量标准是药品研发的重要内容,是药品生产和上市后质量控制及质量监管的法定依据。建立的质量标准的过程涉及药品质量控制研究、安全性研究和有效性研究的各个方面,一个好的质量标准应当既能有效保障药品的安全性、有效性和质量可控性,又能适应生产工艺的可操作性。