原料药即药品中发挥药理作用的活性成分。原料药与辅料共同组成临床应用的药物制剂。我国对原料药实行注册审批制度,规定原料药应当与制剂一起经过临床前研究和临床研究,证实其安全有效后方可生产上市。

我国是化学原料药和药用中间体的生产大国,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在生产工艺水平还是在研究开发理念方面,都存在着一定的差距。2005年,国家食品药品监督管理局组织相关人员,制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》,希望籍此建立起原料药研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国原料药生产工艺水平和研发理念逐步与发达国家接轨。目前该指导原则已起到了较好的推动作用,但是在原料药的研究和评价中仍然有一些认识需要进一步澄清,比如研究者对于申报资料中应该提交哪些研究信息,以及为什么要提交的问题仍然存在疑惑。本文结合原料药注册申报中发现的一些问题展开讨论。

根据指导原则内容划分,本文主要对概述、制备工艺研究一般过程、制备工艺研究的一般内容等三个部分进行分析解读。

概述 

概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。

本指导原则代表了药品注册评价机构目前对化学原料药制备工艺研究的一些认识,但并非硬性要求;由于具体制备工艺研究的复杂性,指导原则不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题,但它提供了制备工艺研究过程中应当遵循的一般原则,并为研究者和评价者提供了一个互相了解的平台。所以本指导原则的目的是通过对化学原料药制备工艺研究一般规律的阐述,使药品研发者和评价者在这一问题上尽可能地达成共识,从而有效地提高药品研发和药品注册的效率。

原料药制备研究的一般过程 

原料药制备研究的一般过程分为六个阶段:①确定目标化合物。②设计合成路线。③制备目标化合物。④结构确证。⑤工艺优化。⑥中试放大研究和工业化生产。

 以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。但是应当看到,这些阶段并不是按序进行、一贯而下的,而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。因此,在研究设计的初始阶段,就应当对后面几个阶段的工作难度和可行性进行评估,以尽可能避免半途而废的结局。

另外,就整个药品的研究过程而言,原料药的制备仅仅是个开始,后期的质量研究、安全性研究和有效性研究很有可能对制备工艺提出新的要求。按照我国目前的化学药品分类体系,不同类别的原料药其研究过程也呈现出不同的特点。

就创新药而言,原料药的制备工艺研究呈现更多的动态变化和调整的特征,甚至是在药品上市后,仍然需要进行必要的改进。仿制药的情形则不同,由于存在上市的同品种药品,研究者可以在与上市药品进行全面质量对比研究的基础上确定最终的制备工艺。但是这里有一个对照药的选择问题。我国上市药品研究基础薄弱,质量参差不齐的现象比较突出;在选择对照药时,仿制药的研究者应当主动地对上市药品的质量进行研究和分析,选择质量控制严谨、临床评价较好的上市药品作为对照药;在可能的情况下,进口的原研药品应当作为首选。注册管理办法中的3类新药是一种比较特殊的情形,严格地讲,3类新药的药学研制是一种广义的仿制行为,但是国内的研发者往往不能得到上市对照药,无法在质量对比研究的基础上确定药品的制备工艺,因此,3类新药的研究过程带有更多的新药研究的特征。根据药品技术评价的内在要求,在不能获得对照药进行全面质量对比研究,并且没有可靠的参考文献的情况下,3类新药应当按照创新药的思路开展药学研究。尤其是在工艺路线的确定和工艺杂质的控制方面,应当有安全性实验信息给予充分支持。但是某些情况下,与进行原料药的安全性研究相比,通过改进制备工艺,降低杂质水平,使其符合《化学药物原料药杂质研究技术指导原则》的相关要求可能是一种更简单的选择。

原料药制备研究的基本内容 

按照原料药制备工艺研究的一般过程,该部分内容对原料药制备工艺的各个方面进行了阐述,从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求,同时强调了工艺过程控制的重要性。

3.1 工艺的选择 工艺的设计、选择和实施的过程是赋予产品质量属性的过程。就化学原料药而言,工艺的选择主要是对化学反应的选择和分离纯化方法的选择。有机合成化学发展到今天已经是一门非常成熟的学科,几乎任何结构分子都可以通过特定的反应制备出来。因此,能否反应已经不再是主要问题,问题在于反应的选择性!有机反应的选择性一直是合成化学家们面临的最大问题,有些化学家甚至把它称为永恒的课题。从这一点来讲,工艺选择的基本原则非常简单:选择性好的反应就是好反应,简单的分离纯化方法就是好方法!但是,实际的工艺选择可能是一个非常复杂的问题。因为除此之外同时还要考虑原料试剂的可获得性、实现规模化生产的可能性、生产设备、物料、人员和质控的成本、环境保护、劳动保护、知识产权等等诸如此类的问题不一而足。影响因素的复杂多样性,使得工艺的选择成为非常个性化的问题。在综合考虑各方面的因素之后所做出的选择在科学上可能未必是最合理的,但是一个基本的要求就是必须能够生产出符合制剂质量要求的原料药,并且保证工艺过程的稳定性和重现性。

3.2 起始原料和试剂的要求 化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。一般情况下,制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称,其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考,申报注册时中应一并提供相关的参考文献。如果不能提供相关研究文献,则要作为全新化合物对待,应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行全面研究,并建立必要的过程控制方法和终点检查标准,相关研究资料应与其他申报资料一并提供。

近来一个较为突出的问题来自缩短原料药制备工艺的补充申请。与其他的药学问题一样,这个问题也应当放在安全、有效和质量可控的大原则下进行考虑。工艺变更合理性的基础来自变更前后原料药的对比研究结果,在保证产品同质性前提下进行的变更才是合理的变更,这种同质性包括了主成分的一致性、杂质分布的一致性、以及固体形态(如晶型、粒度/比表面积、溶剂化情况)的一致性等等,仅仅符合质量标准的要求常常不足以确认二者的质量一致性。

有些时候,溶剂对于制备工艺和产品质量的影响要比我们想象的更加严重,尤其是原料药精制溶剂的变化,这种变化可能对原料的固体形态会产生直接影响。由于原料药的固体形态(晶型、粒度/比表面积、溶剂化情况)与其溶解速度以及制剂的释放、溶出速度、生物利用度等直接相关,因此,溶剂的变化可能会造成药品有效性甚至安全性(如活性较强而安全窗又较窄的药物)的变化。对于难溶解性的原料药,如果制剂为固体制剂(或混悬液),这一问题通常会表现的更加突出。

3.3 制备工艺的过程控制和中间体要求 在制备工艺研究的初级阶段,通常要对每一个步骤都进行认真检查,每一个中间体都进行或简或繁的表征;随着研究经验的增加和工艺数据的积累,工艺中的关键反应和关键中间体逐渐浮出水面。在申报注册阶段,过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。

需要强调的是,仅仅依靠生产的终点检验往往难以控制原料药的质量和纯度,同时还要对生产的过程进行适当控制。从保证药品质量、降低杂质水平的角度出发,至少需要从以下几个方面对制备工艺进行控制:①对起始原料、反应物和试剂的质量和纯度进行适当控制。②建立中间体的控制方法。③对生产工艺过程进行验证,并严格执行经过验证的生产工艺。④对原料药进行充分的终点放行控制。

为此,申报注册时应对生产工艺过程和过程控制方法进行全面的描述,这样做至少基于两方面的原因:

其一,对合成工艺的全面理解有助于阐明原料药的化学结构,起始原料以及各种反应物的化学结构和结合方式可以为终产物的结构确证提供有价值的附加信息。例如原料药的立体构型可能与某个起始原料相关,或者通过拆分或立体选择性反应引入,对合成工艺的全面认识和理解可以帮助我们判断那种可能性是正确的。由于目前确证分子绝对构型的仪器手段不够普及,对于含手性中心的原料药,有些注册申请基本不对其绝对构型进行研究。但是实际上,通过对合成路线的分析,加上常规的波谱研究方法,往往可以在很大程度上推断目标分子的立体构型。其二、不同的制备工艺会产生不同的杂质(包括实际检出的杂质和潜在的杂质),并且可能会导致固体原料药存在形态的变化(如晶型、无定形、溶剂化分子,粒度/比表面积等)。而杂质分布的变化可能引起安全性和有效性方面的担忧。对制备工艺的过程控制和原料药的终点控制可以让我们监测生产过程的杂质水平的变化。尤其当生产工艺发生变更时,杂质间的比例甚至杂质种类都有可能发生变化,此时,杂质的检查方法也需要进行相应的调整。

制备工艺中,离终产物越近的反应对原料药质量的影响越大,所以应对接近终点的反应和原料药粗品的纯化过程进行详细说明。一般应当包括以下内容:详细的制备过程和杂质概况分析、粗品的产率、检查粗品纯度的方法、精制方法的详细说明(例如常用的重结晶法,应包括所用的溶剂及其与粗品的比例、是否要趁热过滤、是否使用脱色剂、溶液的降温速度和终点温度、母液是否回收后重复使用等等)、精制品的收率范围、以及表明精制方法可以有效提高产品纯度的支持性研究资料(如精制前后的色谱纯度对比等)。

3.4 工艺数据的积累 工艺数据的积累至少有两方面的意义:①有助于判断工艺的可行性、稳定性与产品质量的重现性之间的联系。②有助于过程 控制方法和终点检验标准的的建立。尤其是在确定质量标准的杂质限度时,工艺分析数据是主要的参考依据之一,其他要考虑的因素还包括临床和临床前安全性研究批次的研究数据、稳定性研究的数据以及检查方法的影响和限制等等。指导原则的附件中给出了工艺数据的参考表格,表格内容包括生产地点、时间、包装、批量、工业参数、质检结果、收率等等,除表格所罗列的内容外,还应说明该批次样品的用途。一般情况下,质量标准中的杂质限度应不高于用于临床和临床前安全性研究的相应批次的杂质检查结果。

小结 

工艺的设计、选择和实施过程是赋予产品质量属性的过程。好的质量或者不好的质量都是“经由设计而生产出来的”。检验是反映产品质量的重要手段,但无论检验项目的设置还是检验方法本身,都只能在一定程度上、选择性地反映产品在某些反面的质量属性。评价产品优劣的标准是依产品的用途而定的,就药品而言,安全、有效和质量可控始终是评价其质量的最终标准。因此,在制备工艺的选择上,不能简单的认为只要生产出符合纯度要求的原料药就可以了,研究者应当将工艺设计、实施和改进的过程始终放在药品安全、有效和质量可控的大背景进行综合分析和考量。

另外,一个合格的工艺应当能够稳定、连续地生产出符合质量要求的产品,为此,验证工作成为工艺研究必不可少的内容。尽管指导原则中并未直接涉及与验证相关的技术要求,但其中体现的过程控制理念是工艺验证的重要基础。药品生产企业应当充分重视工艺验证对药品的质量稳定性的重要影响,并严格执行经过验证的生产工艺,以尽可能降低药品的生产和质控的风险。