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化学原料药工艺研发和工艺验证培训总结

浏览次数：1902次　更新时间：2016-12-20

化学原料药工艺研发和工艺验证培训总结（一）

近期参加了我协会举办的化学原料药的工艺研发和工艺验证培训会，现进行简单总结，也算是对培训内容的复习。
培训由三位专家主讲，分别是丁恩峰，官景蕖和谢永。根据内容我重新分成了三个部分：工艺研究，工艺验证和质量研究。
工艺研究部分
三位老师专家的演讲内容都提到了工艺研究，但是是对于内容侧重点有所区别。丁恩峰老师在工艺研究部分讲了：
一、原料药的合成工艺评价要点
二、原料药工艺放大要点
三、工艺验证基础知识
四、工艺验证实践问题解析
五、原料药工艺变更研究
六、风险评估方法确定关键工艺属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）
第一部分的内容较为基础了，对于初入行的同行来说是一个比较好的了解机会。对于经验丰富的同行，第一部分内容可以选择性的进行浏览。
评价要点：1工艺路线的选择、2物料选择、3中间体质控要求、4工艺数据的积累和分析、5精制后关键工艺关键控制点、6资料的撰写要求。
1.1工艺路线的选择：主要是强调注重绿色节能环保之类。需要引起注意的是对基因毒性杂质的控制。有时候很容易忽略掉这个问题，尤其是经验不足的研究者。如果等到工艺做的差不多了，发现这个问题遗漏了，在分析上有时候都比较棘手。首先需要了解那些是基因杂质。其中提到两个软件可以预测是否为基因杂质，但是可以查看一些资料，学习如何通过工艺选择避免基因毒性杂质的产生。另外，众所周知的，工艺路线的长短，最后不少于三步合成操作。FDA要求是三步，欧盟则是一步。个人觉得只要能控制住原料质量，一步也未尝不可，比如用带文号的原料药作为初始原料，其实就算是化学品，也未尝不可，重点是你能控制住原料质量。但是CFDA不相信能控制住，而且按照照搬FDA要求的做法，这样三步的做法也是保险的。起始物料的也有要求，可以自己查。其中有一个需要考虑溶媒夹带，书中举例是甲苯或丙酮中可能含有苯，按照ICH Q3C分类，苯是一类溶剂，大家尤其要注意这种夹带溶剂的控制。
1.2起始物料的选择：四点要求：a. 性质稳定；b.标准完善；c.市场易得；d.掌握其合成路线。奉劝订购物料之前，尤其是重要的物料，制定采购协议之时要求提供工艺路线，也许可以解决。否则，采购之后，再去要合成路线，情会不会提供就是另外一回事了。
1.3中间体质控要求：中间体的质控怎么制定比较合理，理论上是能有效的检测中间体含量，还有杂质。按照个人的理解，没有做极限试验，或者破坏性试验，订出来的质控标准就是不完善的。但针对于有限的人力物力，这似乎是个难题。建议可以成立一个专门的team，用充分的数据告诉大家，标准制定的依据。如工艺稳定后的几批批次数据统计显示，纯度都是95%，那该中间体的标准就定在93%，或者92%。不能评价好坏，因为每个反应的情况不一样，对终产品的影响也不一样，所以要具体问题具体分析。FDA不会过分关注小试的研究过程，只要后续放大后的工艺稳定，参数制定合理即可。但是CFDA会看关注小试的研究。不过按照法规来讲，CFDA关注的应该是对小试研究的真实性考察。比如你的实验结果逻辑上就有问题，时间不对，实验结果前后不一，没有证明后续放大工艺的参数的合理性，肯定是行不通的。
1.4工艺数据的积累和分析该部分内容介绍不多，按照个人的粒径。新手一开始做研发的时候，善于汇总和对比数据，但是无法确定结论。原因是做的实验少经验不足，变动的参数太多。其实做工艺优化的时候，欲速则不达，不能期望一个实验同时解决好几个问题。因为你要的是数据，不光是结果，你的数据规律性的变化能让你发现更多的问题，单个符合预期的结果并不能证明某个问题的合理性。还是那句话，做科研，要耐得住寂寞，做工艺，也是如此。也许做一个月的实验，制备收率没有丝毫提高，但是我知道了怎么做就降低了，别人看到貌似工作没进展，但是把握了更多细节积累了经验。建议在时间允许的情况下，从逻辑上审视每一步工艺优化的思路，查看是否有漏洞。
1.5精制后关键工艺关键控制点：这个内容在EMA关于ICH Q11读后感的指南文件中有具体举例（可以查看本微信公众号之前推送文章）。个人需要强调的是：最后一步的精制，肯定要作为关键控制参数，也是关键步骤。而具体的CQA与CPP，还是结合工艺和API的质量标准进行确定。
1.6资料的撰写要求：可参考CTD撰写指南，此处不再赘述。
以上是丁恩峰老师讲的关于工艺研究部分，当然也结合了部分自己的观点。

本文作者： Yang5536