本文根据药品审评中心化药临床研究部杨志敏部长在6月23日中国新药杂志主办的《2018中国创新药高峰论坛》上的报告“新药临床价值评估与优先审评”整理而成，未经报告人审核。

新药的临床价值核心在于患者的需求。

根据临床需求，新药的临床价值分为三类。

第一类，雪中送炭型。现阶段临床上无药或接近无药，总生存期（OS）很短，这一类新药极具临床价值。目前部分肿瘤药临床终点无进展生存期（PFS）仅延长几个月，并没有OS或其他非常好的获益，但患者除此以外并无其他选择， 故通过了CDE的审批。

第二类，锦上添花型。比现有临床用药效果明显更好，比如，一些新的肺癌药物，有很显著的优势，这类的药物同样具有较大的临床价值。

第三类，百花齐放型。让患者多一种治疗选择。不同的药物作用于同一个患者，往往存在着个体差异，在疗效相似的情况下，有些患者对于某类药会有呕吐副反应，但对其他药没有，这种情况下，多一些药物可供选择往往变得很重要。药物的更多选择对于患者和医生都是有益的，只是从临床需求程度来说，没那么迫切。

基于有效性的新药审评分为四类。

第一类，针对现有临床上无药可用的患者，一般来说出现在经过多线治疗的各种晚期转移的恶性肿瘤。

这一类药物可以优先审评，但临床适应症的选择很重要。在国内批准上市的第一个PD-1药物Opdivo，以及国内在NDA过程中的PD-1药物，选择的都是经过三线治疗的黑色素瘤患者，这类患者现有治疗非常明确，国外80%、90%，甚至达到100%都采用移植治疗，但是国内移植率很低，化疗结束后无药可用，这种情况下，该药物是可以优先被批准上市的。

对于临床无对照药的新药，如果采用公认明确的评价方法（ORR），绝大多数情况下都可以使用单臂研究，因为这种情况下，患者的任何疾病反应都可以肯定是由于药物引起的，足以证明药物的疗效，通常采用全球的有效性标准作为评价基本标准。即使对于晚期无药可医的恶性肿瘤新药，仍需要获得稳健可靠，且临床价值明确的ORR值（下限），例如对于晚期非小细胞肺癌，通常不少于15%；对于恶性黑色素瘤不少于10%且需要获得缓解持续时间，通常为6个月。对于无法采用明确影像学评估方法的，例如脑胶质母细胞瘤等，则建议采用对照研究。

第二类，现有药物疗效不满意，在研新药效果更好。

比如针对晚癌脑膜转移等疾病。新发肝癌患者每年将近50万， 70%都是晚期肝癌，没有办法手术，而化疗效果并没有那么好。目前全球一线治疗药物是索拉非尼，但是索拉非尼的安全性不好，肝癌本身对凝血因子有很大影响，索拉非尼却会引发出血，并且经索拉非尼治疗后，OS最长只能达到六个多月，不超过七个月，所以疗效和安全性都令人不满意。这种情况下，更好的新药在临床上需求度很高。

 对比现有药物研发更好的新药，CDE审评标准要求采用对照，优效性为标准进行有效性评估。理想的金标准为OS。如果OS超过1年，可以采用PFS。对于早期疗效突出的，可采用2:1病例分配方式便于入组。可增加中期分析提前结束研究。可采用双终点联合评估（PFS/OS，ORR/PFS，ORR/OS等）按有条件批准上市。

第三类，基于现有药物在治疗中失去作用，疾病进展而研发的新药。

其一，针对产生新突变或对现有治疗药物已经产生耐药的患者群体。如非小细胞肺癌T790M突变后导致疾病进展，或PDI基因突变的信号通路在肿瘤治疗中对现有临床药物很快会产生耐药性，或引发新的突变，必须使用新的药物进行治疗。

目前，部分国际药企在研发第一代药物时，同时会在实验室或人体上观察基因突变的趋势，针对可能的突变设计第二代药物，通过模拟和预测，再在动物模型上验证，并且在第一代药物临床试验的过程中收集人体血样的基因变化过程并跟踪研究，一旦发现有耐药性或其他突变出现，第三代药物甚至已经准备好。第一代药物上市面向大量患者群体，紧接着最好的治疗药物可能只需要八个月就有研发进展。这种模式的研发从CDE的角度来看，是很有价值的。我国目前的研发做不到这一点，而疾病总是会进展的，将患者的生命周期和药物的研发周期很好地黏合在一起，对企业有好处，对患者更有益。

其二，生物标志物的使用能更好了解疾病的过程和治疗的效果，比如进行患者分层，有标准的选择患者群体，可以提高药物的有效率，是科研过程中的一大进步，也是临床研究设计中需关注的重点。

第四类，在研新药和现有临床药物联合用药。

目前免疫治疗中，联合用药形成一种热潮，评审中心要求联合用药方案需基于充分的证据。一线晚期肺癌目前全球上市的PD-1和PD-L1有9种研究方案，包括单药治疗， PD-1联合化疗治疗，PD-1联合免疫治疗等，选择方案需要慎重考虑，联合用药的药物之间一定要有联合作用的趋势。患者的分层选择往往决定了临床结果的成败，如PD-1的药物联合用药方案，患者人群需要选择PD-1高表达人群。联合用药是肿瘤治疗的趋势，肿瘤发生机制复杂程度远远超过我们目前的认识。在没有更好选择的情况下，临床上推荐使用多个靶点同时作用，迅速抑制肿瘤发展，再由免疫治疗恢复机体的正常功能，保证患者长期生存。和现有药物联合用药在审评中必须要证明其优势，有效性需要和方案中每一种单一药物的疗效做比较。

基于安全性批准新药，是指在研新药和现有临床药物有效性差不多，但安全性上具有优势。比如金属药物铂类，具有明显的毒性，紫杉醇在临床使用上有避光等很高的要求等。新药安全性的审评标准是临床试验必须经过对照研究，通过比较，用具体数据证明新药物安全性的特点。新药研究未必一定要改变化合物的结构，制剂、工艺、辅料的改造都很重要，比如多发性骨髓瘤的治疗药物硼替佐米，在不改变化合物结构的情况下，制剂更改为皮下给药，神经毒性减少了一半，由原来的60%减少到30%，是一个很大的进步。

如果药物的研发都是以患者需求为核心的研发，可探索的路径会很多，也会得到医生和患者以及药审中心更快的接受。