2月28日是第15个“国际罕见病日”，今年的主题是“分享你的生命色彩”。罕见病，即临床中不常见及发生率较低的一类疾病，如：脊髓性肌萎缩症、血友病、苯丙酮尿症、白化病、黏多糖贮积症等。　　　　世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口数0.65‰～1‰的疾病或病变。目前医学上已确定的罕见病大约有6000～7000种，占人类已知全部疾病的10%左右，其中80%为遗传性疾病。据不完全统计，我国罕见病总患病人口约为1680万。　　　　

法规制度日益完善

　　
　　近年来，国家连续出台多项措施，大力支持罕见病用药的创新研发。罕见病用药研发申请意愿明显增强，通过审批的数量逐年上升。　　　　

2015年8月，国务院出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），提出加快创新药审评审批，对治疗罕见病等疾病的创新药实行特殊审评审批制度，鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序。　　　　

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅下发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），明确提出支持罕见病治疗药品研发，由相关部门或协会公布罕见病目录，建立罕见病患者登记制度；罕见病治疗药品注册申请人可提出减免临床试验的申请；对境外已批准上市的罕见病治疗药品，可附带条件批准上市。　　　　

2018年5月，国家卫生健康委、国家药品监督管理局和国家中医药管理局等5部门联合印发《第一批罕见病目录》，共涉及121种疾病。据流行病学数据测算，首批进入目录的121种罕见病在我国约涉及300万患者。同月，国家药品监督管理局与国家卫生健康委联合发布《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》（2018年第23号），进一步明确对罕见病药品加强指导；对于境外已上市的罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外临床试验数据直接申报药品上市注册申请。　　　　2019年12月1日起施行的新修订《药品管理法》，将对罕见病用药的支持首次写入药品监管法律条款内容。其第九十六条规定，国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药予以优先审评审批。　　　　

2020年7月1日，《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）正式实施。该办法对纳入优先审评审批程序的罕见病用药的上市许可申请，明确缩短其药品注册审评时限：优先审评审批程序的审评时限为130个工作日，临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为70个工作日，而一般药品上市许可申请审评时限为200个工作日。　　　　

有哪些监管期望？

　　
1.加快出台新的罕见病目录　　　　

自2018年5月相关部门联合出台《第一批罕见病目录》之后，财政部、国家海关总署、国家税务总局、国家药品监督管理局等部门联合出台了多批罕见病药品清单，对列入清单的药品采取减征相关税费的优惠政策，同时，药品监管部门、医疗保障部门对目录内罕见病用药采取鼓励研发创新优先审评审批、进入医保用药目录等措施。　　　　

这些举措，明显提高了罕见病患者的用药可及性，极大降低了患者的用药成本；另一方面，也为制药企业、药品研发机构参与罕见病用药研发创新指明了方向。但是，首批121个罕见病目录仅占全部罕见病的1/50左右，绝大多数罕见病没有列入目录范围。同时，大量罕见病用药也存在研发创新不足、患者用药负担重、可及性较差等问题。为此，建议进一步调研相关罕见病及其用药情况，根据当前乃至今后我国经济社会发展实际，及早发布新的罕见病目录。　　

　　

2.促进研发与仿制　　　　

以《第一批罕见病目录》中的121种罕见病用药为例，目前欧美及日本等国家有治疗药品的罕见病数量达74种，相关药品共162个，而我国有治疗药品的罕见病数量仅有53种，相关药品共有83个。另外，其中22种罕见病涉及的20个药品虽已在我国上市销售，但其药品说明书中适应症范围却不包括相关罕见病的治疗，临床中存在超适应症使用、“老药新用”等问题。　　　　

为此，建议出台措施，鼓励罕见病用药的研发与仿制：设立罕见病用药专项基金，对制药企业和研发机构的罕见病科研、药物研发和首仿进行专项补助；进一步优化罕见病用药审评审批流程，开辟专用的沟通渠道，提高审评审批效率；针对超适应症范围使用的罕见病用药问题，适当降低临床试验的相关要求。　　　　

3.加大数据和市场保护力度　　　　

2018年4月，国家药品监督管理局办公室公开征求《药品试验数据保护实施办法（暂行）》意见，征求意见稿第五条规定，对在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期，创新治疗用生物制品给予12年数据保护期。其第六条规定，对罕见病用药，自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期。目前尚未出台正式的规范性文件，建议结合征求意见情况，及时出台该办法。　　　　

同时，借鉴美国《罕见病法案》中规定罕见病用药不受专利保护的约束，为其提供药品上市后7年市场独占期的经验，修订相关法律法规，实施罕见病用药创新药上市后市场独占期制度，提高罕见病用药市场回报预期，激励更多机构或制药企业参与罕见病用药的研发创新。（袁飞）

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ATTR领域催生“重磅炸弹”

　　随着竞争者的进入，转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）领域正在催生一些重磅项目。　　　　

ATTR是一种罕见、进行性疾病，其特征是由错误折叠的转甲状腺素蛋白组成的淀粉样沉积物在器官和组织中异常堆积。全球约有30万~50万名ATTR患者。尽管该疾病被定性为一种罕见疾病，但并不像人们想象的那么罕见。辉瑞曾表示，ATTR可能是一种未被充分诊断的更为普遍的疾病。　　　　

竞争者涌入

　　
　　2021年12月7日，阿斯利康与Ionis制药公司就后者研发中的反义寡核苷酸（ASO）药物Eplontersen（IONIS-TTR-LRX）达成了一项全球开发和商业化协议。根据协议条款，在Eplontersen获得监管机构批准后，阿斯利康将向Ionis支付2亿美元的预付款和最高达4.85亿美元的额外有条件付款。此外，根据5亿~60亿美元的上市销售门槛，阿斯利康还将支付最高达29亿美元的销售相关里程碑付款，以及视地区而定的10%~20%的特许权使用费。　　　　

Eplontersen是一种配体结合的反义寡核苷酸研究性药物，目前用于治疗淀粉样蛋白转甲状腺素蛋白心肌病（ATTR-CM）和淀粉样蛋白转甲状腺素蛋白多发性神经病（ATTR-PN）处于Ⅲ期临床试验阶段。该药通过减少转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，治疗遗传性和非遗传性的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。遗传性ATTR-PN或将成为两家公司寻求Eplontersen监管批准的第一个适应症，并有可能在2022年底之前向美国FDA提交新药上市申请。　　　　然而，阿斯利康并非进入ATTR领域的唯一竞争者。　　　　

2021年7月12日，诺和诺德和Prothena达成最终收购协议。根据该协议，诺和诺德收购了Prothena的全资子公司，并获得Prothena包括临床阶段抗体PRX004在内的ATTR淀粉样变性产品管线的知识产权和相关全球权利。Prothena有资格获得总计最高达12亿美元的开发和销售里程碑付款，其中包括1亿美元的前期和近期临床里程碑付款。　　　　

PRX004是一种研究性人源化单克隆抗体（抗淀粉样蛋白免疫疗法），通过消除与遗传性和野生型ATTR淀粉样变性（hATTR和wtATTR）疾病病理相关的淀粉样蛋白，而不影响蛋白质的天然、正常四聚体形式。Prothena已在遗传性ATTR患者中完成了PRX004的Ⅰ期临床试验，显示PRX004安全且耐受性良好。诺和诺德计划2022年对PRX004进行Ⅱ期临床试验。　　　　

辉瑞Vyndamax是最大劲敌

　　
　　Eplontersen如果最终获批，将与Alnylam的RNA干扰疗法Onpattro（patisiran）和辉瑞目前快速增长的Vyndamax（tafamidis）产生直接竞争。　　　　

2018年8月，Alnylam的Onpattro获得FDA批准，成为首个上市的RNAi治疗药物。Onpattro用于治疗hATTR引起的多发性周围神经疾病——一种严重而致命的罕见神经性疾病。Onpattro能够发挥RNAi对基因的“沉默”效果，通过抑制特定mRNA的表达，有效阻止变异甲状腺素运载蛋白的生成，清除组织里的淀粉样蛋白沉积，恢复组织功能。　　　　

不过，ATTR领域的最大竞争者是辉瑞的Vyndamax。FDA于2019年批准辉瑞的Vyndaqel（tafamidis meglumine）和Vyndamax（tafamidis）上市，用于治疗因为野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病（ATTR-CM）。Vyndaqel和Vyndamax是新型转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis的两种口服配方，是FDA批准的第一款治疗AATR-CM的疗法。　　　　

尽管存在新冠大流行障碍，辉瑞的Vyndaqel和Vyndamax仍达到了“重磅炸弹”级的门槛。2021年1-9月，Vyndamax和Vyndaqel为辉瑞带来了14.5亿美元的全球销售额，同比增长66%。　　　　

其他竞争对手

　　

　　Ionis制药公司开发的Tegsedi（inotersen）2018年获得FDA批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的多发性神经病（polyneuropathy），该药是世界上首个且唯一一个适用于hATTR患者的反义寡核苷酸药物。由于标签限制和安全问题，该药的市场表现令人失望。Ionis已将Tegsedi的北美营销业务转移给了Sobi。　　　　

Alnylam制药公司的Vutrisiran是一款在研皮下给药的RNAi疗法，该药能够靶向和沉默特定mRNA，从而阻断野生型和突变体转甲状腺素蛋白的产生，延缓疾病进展。该药用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）成人患者，目前已在欧美提交新药上市申请。近日，Alnylam也公布了Vutrisiran的Ⅲ期HELIOS-A研究的18个月积极结果。之前，该研究在9个月时间点达到了主要终点和全部次要终点。　　　　

此外，BridgeBio口服活性的、选择性TTR稳定剂Acoramidis也在Ⅲ期阶段测试中。