本周，CFDA就药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项征求意见，然而业内企盼的配套DMF相关政策仍未面世。DMF全称DrugMasterFile，即备案管理，是企业向FDA提供的反映药品生产和质量管理方面的一整套文件，提交DMF的类型有原料药、包材、辅料、着色剂等不同类别。

据了解，相关协会、企业研读征求意见稿后正紧锣密鼓地汇总建议准备提交。其中，政策过渡期企业如何申报，关联审评相关配套文件何时出台，变更程序会不会更复杂，药包材、药用辅料申请信息备案库何时建立等问题成为关注点。

制药企业责任更大

当前，以辅料为核心的新制剂与新型释药系统研究已在全球掀起一场制药革命，缓控释、黏膜给药、主动靶向制剂等研究不断深化，脂质体、微球、纳米粒等新型载体药物申报热火朝天，辅料正成为制药研究的一个重要出口，但我国药用辅料行业市场集中度依然不高，质量参差。

“实施关联审评，实际上是将药用辅料提升到与主药相同重要的地位。”5月17日召开的2016中国国际药物信息大会暨第八届DIA中国年会上，有业内人士认为，辅料监管的颠覆性改变将扭转目前“重原料、轻辅料”的现状，利好新辅料应用，促进更多真正适合药品需求的辅料研发。

实施关联审评至少有几个显而易见的优势：3次申报审批改为一次完成，既节约审评资源和行政成本，又能大幅缩短审评审批时间;全面考察各因素，包括药品制剂安全性、处方工艺科学合理性，对药品制剂安全性、有效性和质量可控性的影响。

“现有的注册许可制度程序繁琐，需要提供一系列符合GMP标准的检验报告以及相关的临床前和临床研究，复杂程度相当于注册一种新药，阻碍了企业对新辅料的研发和使用。”业内人士说。

“改为关联审评后，制药企业的责任更大了。”制药企业人士告诉《医药经济报》记者，“在加强药包材和药用辅料供应商审计的同时，还应及时掌握药包材和药用辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估。这样一来，今后企业变更可能更加复杂，审计压力也会大大增加。”《医药经济报》记者在采访中发现，业内普遍认为，关联审评旨在简化药品注册审评程序、鼓励企业创新，但因为政策最终出台之前与实施中的不确定因素过多，短期内企业或压力剧增。

风险管理加目录管理

“之前数年，我国一直在探索参考美国DMF制度建立国内辅料备案管理，但就此次的征求意见稿来看，走的又像是欧盟的路子。”业内人士说。

“制剂生产商向FDA提交注册申请资料时，直接以DMF归档号来代替制剂申请资料中有关辅料、包材的具体资料，既简化了制剂申请的内容，又减少了企业因向众多制剂客户提供资料而造成企业技术机密外泄的风险。”默克公司生命科学事业部中国区合规管理经理郑菁说，“但FDA的审评人员可以审评相关信息，以保证公众利益和用药安全。”

2003年起，我国参照原料药注册许可办法对药用辅料实施注册管理，药包材单独注册。“国内关于如何加强辅料管理的讨论和探索持续了将近10年时间，特别是胶囊铬超标事件发生后，政府监管对辅料的重视程度又上升了一个台阶。”沈阳药科大学亦弘商学院副教授韩鹏说。

2012年，原SFDA出台的《加强药用辅料监督管理有关规定》明确提出，从2013年2月起，除新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料外，其他辅料均实行备案管理，药品制剂生产企业在申报药品注册时，应提交所使用的药用辅料种类、供应商、质量标准及供应商审计结果等资料。

“从征求意见稿可以看出，对药用辅料和药包材的管理原则是风险管理加目录管理。”韩鹏说。作为专家，韩鹏参与了本次征求意见稿的制定。她告诉《医药经济报》记者，征求意见稿在正文中提出关联审评，附件中又提到了药包材和药用辅料的关键工艺参数等信息资料，也可在药品临床/上市申请受理后由生产企业凭受理号直接提交至药审中心。药品临床/上市申请批准后，药审中心将该药品所关联的药包材、药用辅料申请信息纳入备案库并给予备案号，并主动公开相关信息等一系列措施与现有的政策改变非常大，监管思路正在从事前监管向事后监管改变。

能否提前建库单独备案

“程序很简单，但后续还需要很多细化的文件出台。在此之前，我们建议能够把备案数据库和风险评估体系搭建起来。”韩鹏说，“然后过渡到关联审评或许是更稳妥的方式，因为我国目前的药典等国家标准体系尚不能支撑全面的备案关联审评。”

据悉，目前我国生产的制剂使用的辅料约有600种，但有药用质量标准的占比不高，《中国药典》2015年版首次将辅料单独成册，收载的辅料达到270种，但仍相去甚远。同时，药典收载标准尚未与上市审批关联。

“就公告的征求意见稿来看，同时提交药品、辅料、包材资料和申请表，短时间内可能会给审评带来巨大的压力。”国际药用辅料协会中国分会主席田沁说，“以一个企业10个品种对应的少说50个以上辅料，而辅料企业同时面对数百家客户，同一个辅料可能用在不同企业的不同制剂产品中，又有不同的规格，在不同省局提交又会得到不同的受理号，这会带来大量重复。”田沁说。

“5月19日，我们会就征求意见稿提交多项正式书面建议，核心建议是能否对辅料生产者和包装材料生产者提前建库、单独备案?”田沁表示。

“实施关联审评和DMF制度，我国仍面临很多亟待构建的体系，包括与上位法的衔接。”韩鹏说，“此次申报资料要求没有同步公布，预计5月份在对草稿进行修订后可能发布。”