2 化学原料药制备研究的一般过程
原料药制备研究的一般过程分为六个阶段: ①确定目标化合物。 ②设计合成路线。 ③制备目标化合物。 ④结构确证。 ⑤工艺优化。 ⑥中试放大研究和工业化生产。以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。 但是应当看到, 这些阶段并不是按序进行、 一贯而下的, 而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。 因此, 在研究设计的初始阶段, 就应当对后面几个阶段的工作难度和可行性进行评估, 以尽
可能避免半途而废的结局。
另外, 就整个药品的研究过程而言, 原料药的制备仅仅是个开始, 后期的质量研究、 安全性研究和有效性研究很有可能对制备工艺提出新的要求。 按照我国目前的化学药品分类体系, 不同类别的原料药其研究过程也呈现出不同的特点。
3 原料药制备研究的基本内容
按照原料药制备工艺研究的一般过程, 该部分内容对原料药制备工艺的各个方面进行了阐述, 从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求, 同时强调了工艺过程控制的重要性。
3. 1 工艺的选择
工艺的设计、 选择和实施的过程是赋予产品质量属性的过程。就化学原料药而言, 工艺的选择主要是对化学反应的选择和分离纯化方法的选择。 有机合成化学发展到今天已经是一门非常成熟的学科, 几乎任何结构分子都可以通过特定的反应制备出来。 因此, 能否反应已经不再是主要问题, 问题在于反应的选择性! 有机反应的选择性一直是合成化学家们面临的最大问题, 有些化学家甚至把它称为永恒的课题。 从这一点来讲, 工艺选择的基本原则非常简单:选择性好的反应就是好反应, 简单的分离纯化方法就是好方法! 但是, 实际的工艺选择可能是一个非常复杂的问题。
3. 2 起始原料和试剂的要求
化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。 一般情况下, 制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、 化学结构和化学名称, 其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考, 申报注册时应一并提供相关的参考文献。
如果不能提供相关研究文献, 则要作为全新化合物对待, 应对其工 艺、 结构、 杂质和稳定性等进行全面研究, 并建立必要的过程控制方法和终点检查标准, 相关研究资料应与其他申报资料一并提供。有些时候, 溶剂对于制备工艺和产品质量的影响要比我们想象的更加严重, 尤其是原料药精制溶剂的变化, 这种变化可能对原料的固体形态会产生直接影响。 由于原料药的固体形态 (晶型、 粒度/ 比表面积、 溶剂化情况) 与其溶解速度以及制剂的释放、 溶出速度、 生物利用度等直接相关, 因此, 溶剂的变化可能会造成药品有效性甚至安全性 (如活性较强而安全窗又较窄的药物) 的变化。 对于难溶解性的原料药, 如果制剂为固体制剂 (或混悬液), 这一问题通常会表现的更加突出。
3. 3 制备工艺的过程控制和中间体要求
在制备工艺研究的初级阶段, 通常要对每一个步骤都进行认真检查, 每一个中间体都进行或简或繁的表征; 随着研究经验的增加和工艺数据的积累, 工艺中的关键反应和关键中间体逐渐浮出水面。 在申报注册阶段, 过程控制的关键点、 关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。 需要强调的是, 仅仅依靠生产的终点
检验往往难以控制原料药的质量和纯度, 同时还要对生产的过程进行适当控制。
制备工艺中, 离终产物越近的反应对原料药质量的影响越大,所以应对接近终点的反应和原料药粗品的纯化过程进行详细说明。一般应当包括以下内容: 详细的制备过程和杂质概况分析、 粗品的产率、 检查粗品纯度的方法、 精制方法的详细说明 (例如常用的重结晶法, 应包括所用的溶剂及其与粗品的比例、 是否要趁热过滤、是否使用脱色剂、 溶液的降温速度和终点温度、 母液是否回收后重复使用等等)、 精制品的收率范围、 以及表明精制方法可以有效提高产品纯度的支持性研究资料 (如精制前后的色谱纯度对比等)。
4 结语
工艺的设计、 选择和实施过程是赋予产品质量属性的过程。 好的质量或者不好的质量都是 “经由设计而生产出来的”。 检验是反映产品质量的重要手段, 但无论检验项目的设置还是检验方法本身, 都只能在一定程度上、 选择性地反映产品在某些反面的质量属性。 评价产品优劣的标准是依产品的用途而定的, 就药品而言, 安全、 有效和质量可控始终是评价其质量的最终标准。 因此, 在制备工艺的选择上, 不能简单的认为只要生产出符合纯度要求的原料药就可以了, 研究者应当将工艺设计、 实施和改进的过程始终放在药品安全、 有效和质量可控的大背景进行综合分析和考量。