美国生物类似药专利舞蹈跳或不跳之专利法律评析

2015年9月，美国第一个生物类似药Zarxio正式上市，该药由瑞士制药巨头诺华制药（Novartis）旗下山德士（Sandoz）推出，其参考原研药为安进（Amgen）的重磅药物Neupogen（filgrastim，非格司亭），用于治疗经历化疗或骨髓移植等中性粒细胞减少的患者。

Zarxio在今年3月初获得美国FDA的上市批准，为2010年欧巴马总统签署医改法案（Affordable Care Act）后，首个通过生物类似药快速审批路径的药物。美国的生物类似药快速审批路径被规范在「生物制剂价格竞争与创新法案」（Biologics Price Competition and Innovation Act，简称「BPCIA」）中，除了审批的相关规定外，该法案还制订了一套用来解决原研药公司与类似药公司双方专利纠纷的制度，该制度被称为「专利舞蹈」。

由于专利舞蹈的相关规定复杂，目前美国各大生物类似药厂都还在测度法规要件与解释的各种可能性，试图找出对自己最有利的作法。中国企业若欲开发生物类似药并规划于美国上市，不得不好好关注此一领域的法规与实务动向。

1.BPCIA专利舞蹈程序

BPCIA中有关专利纠纷解决的程序，包括了一连串要求类似药公司与原研药公司轮流执行的动作，大略可分为三个部分，分别是信息交换程序、专利范围谈判与诉讼、及上市前通知。

于信息交换程序部分，该法案规定生物类似药公司在向FDA提出类似药审查申请后，从收到FDA接受申请的通知起算20天内须通知原研药公司，并提供原研药公司完整的申请文件复本及制造工艺等相关资料；而原研药公司收到资料后要判断类似药公司侵犯了自己的哪些专利，在60天内向对方提出侵权专利与可许可之专利清单；类似药公司收到清单后，60天内要针对该清单中的每一件专利作出意见回复，同时也可提出自己认为合理的专利清单；根据类似药公司所提出的意见回复及专利清单，原研药公司需于60天内再次提出意见回复。

经历上述的信息交换后，双方进入专利范围的谈判，目的是为界定首次侵权诉讼所涵盖的涉讼专利范围。若双方谈判后对专利范围有共识，原研药公司要在30天内提出专利侵权诉讼；若双方在15天内无法对专利范围获得共识，则须透过数量交换的程序，产生第一次诉讼的涉讼专利范围 (注1)，同样的，原研药公司须在确认范围后30天内提出侵权诉讼。诉讼启动后30天内，类似药公司要通知FDA有诉讼发生，FDA将会公布这个消息，并继续审查程序。

另外，BPCIA中亦规定类似药公司在其类似药品上市时间的180天前，必须先通知原研药公司其产品即将上市，让原研药公司有时间寻求其他的救济途径。

依上述程序估算，类似药公司从收到FDA接受审查申请的通知开始，到启动第一次的侵权诉讼，需耗费将近8个月的时间。

2.Apotex－专利舞蹈的遵从者

截至目前为止美国FDA接受了6个生物类似药申请，分别由4家生物类似药大厂提出，包含山德士（申请Neupogen 及Enbrel 生物类似药）、Celltrion（申请Remicade 生物类似药）、Apotex（申请Neulasta 及Neupogen 生物类似药）以及Hospira（申请EPOGEN 生物类似药），如表一所示。4家生物类似药公司当中，目前仅Apotex遵从BPCIA中的专利舞蹈程序。该公司2项生物类似药申请，分别在去年12月与今年2月被FDA受理，并提供原研药公司安进相关资料，直至今年8月与10月进入专利侵权诉讼阶段，时间都差不多经过8个月。不过，即使Apotex安然度过这次诉讼，并不表示Apotex不会再遇到安进其他动作的阻挠，因为BPCIA允许原研药公司在收到类似药上市前通知后，可以采取额外救济途径，包含可针对专利舞蹈过程中被讨论过、但还没诉讼过的专利提出诉讼，以及向法院申请禁制令，禁止类似药在专利争议未完全解决前上市。因此Apotex的生物类似药何时能上市，目前还是一个未知数。

资料来源：赛恩倍吉知识产权代理有限公司生命科学团队整理

3.山德士（Sandoz）拒跳专利舞蹈

面对专利舞蹈布满荆棘的道路，许多类似药公司望之却步，纷纷寻求回避之道，其中山德士的生物类似药 Zarxio 即为首个挑战不遵从专利舞蹈制度的案例。山德士于去年7月收到FDA接受Zarxio 审查的通知后，随即便通知了原研药公司安进，不过，有别于Apotex，山德士不愿一昧顺从揭露信息予原研药公司，其要求安进必须接受特定的条件限制，否则将不会揭露其完整申请资料，除此之外，山德士同时向安进提出其类似药的180天上市前通知，预期该药在2015年第二季可获得FDA批准，届时类似药可立刻上市。

安进拒绝接受条件要求，并于去年10月于北加州地方法院对山德士提出诉讼，控告对方未遵守BPCIA信息交换与上市前通知相关规定、不当使用其原研药的审查数据、以及侵犯其U.S. Pat. 6，162，427专利； 此外，安进还要求法院对山德士的类似药发出禁制令，阻却其上市。但山德士主张，在BPCIA解决专利纠纷相关的法条中已提到，类似药公司如未遵从任一项专利舞蹈程序，或甚至在一开始就没有提供完整的审查及制造工艺资料，原研药公司可直接对其提起侵权诉讼，这表示BPCIA立法时默认类似药公司可以选择拒跳专利舞蹈。

北加州地方法院在今年3月19日公布上述诉讼案件一审判决，法院支持山德士对BPCIA的解释，即"专利舞蹈非强制性规定"，并拒绝了安进的禁制令要求。安进不服判决结果，向美国联邦巡回上诉法院提起上诉。联邦巡回上诉法院于7月21日做出判决，法院仍认定类似药企业要不要揭露审查及制造工艺资料是类似药公司的自由，不过，对于提出180天上市前通知的有效时间点，却有不同于地院的见解。该院认为180天上市前通知，必须在获得FDA审查批准后才能提出，而Zarxio 于2015年3月6日由FDA批准，因此山德士应等到同年9月2日后才能开始贩卖该药。虽然今年9月3日，山德士已宣布Zarxio 在美国上市，但由于本案牵涉到未来专利舞蹈游戏规则的解释与确定，本案之两造皆向联邦巡回上诉法院提出全院联席覆审（en banc rehearing）的请求(注2)，但日前遭联邦巡回上诉法院驳回，全案仍可上诉至最高法院。

4.回避专利舞蹈，简化专利纠纷处理

依照目前联邦巡回上诉法院对BPCIA的解释，可以预期未来将有越来越多的生物类似药公司选择避开专利舞蹈，这样做的好处有三：第一，可避免在诉讼前揭露公司的商业机密，原研药公司若想知道类似药的制造工艺细节，只能透过美国诉讼的证据发现程序（Discovery）来取得，但前提是，原研药公司必须确实握有制造工艺相关专利才能要求被告揭露制造工艺信息，这将使原研药公司须在不确定对方是否侵权的情况下提起诉讼，承担更多的变数。其二，依照BPCIA专利舞蹈的规定，类似药在真正上市前可能会面临两次以上的诉讼，第一次为信息交换完成，双方协调出首次诉讼范围后，第二次在类似药公司提出上市前通知后。不按照专利舞蹈的程序，可能迫使原研药公司在一开始就提出所有专利来进行诉讼，将原先分为两次诉讼的专利合并在一次解决。第三，避开专利舞蹈可能缩短解决专利纠纷的时间。类似药公司若在收到FDA接受审查通知后20天内不向原研药公司提供完整资料，原研药公司很可能在较早的时后提起诉讼，如安进对山德士一案中，安进即在第109天向山德士提起诉讼，相较于按照专利舞蹈程序通常要等待将近8个月才进入第一次诉讼，时间提前许多。

虽然就目前的最新发展来看，回避专利舞蹈可以避免一些程序上的麻烦，但真正原研药和类似药公司的输赢仍是在诉讼战场上见真章，比的是谁对专利信息与法规的掌握度更高。因此，想要进军美国生物仿制市场，如何掌握并控管专利风险、提早搜集有利证据仍为最重要课题。否则，将诉讼提前也只是提早出局而已。（生物谷Bioon.com）

注1：由双方各自提出一个专利数量，其中原研药公司所提的数量不得高于类似药公司所提数量，最后再由双方各自提供前述数量的专利清单，取得最大范围即为诉讼之专利范围。在这当中有一种例外的情况，若类似药公司提出的专利数量为 "0"，原研药公司可以选择1件专利作为诉讼之范围。

注2：一般美国联邦巡回上诉法院的案件由三位法官组成的合议庭审理，针对特别重要的案件，可以决定由全院法官联席审理。而美国联邦巡回上诉法院的判决只能透过全院联席覆审或最高法院才能否决。