第一天

09:00-12:00

13:30-16:30

一、生物制品生产用原材料外源因子安全性风险评估

1、生产用原料的分类

2、生产用原材料法规要求

药典中风险等级分级要求

法规对于原材料的质控要求

3、不同阶段原材料常见缺陷项安全性分析

商业化生产阶段

生物药注册阶段

4、关键性原材料的安全性控制要点

细胞培养基的控制（采购审计、技术参数验收等）

血液成分的控制（血液制品的病毒控制，原材料筛选）

层析介质的控制

胶原材料的病毒控制

动物组织材料的病毒控制（心包膜、骨组织等材料）

动物体液材料的质量控制（肝素、缩宫素等原材料）

二、治疗用细胞产品的检定要点与外源因子风险评估

1、治疗用细胞产品的相关标准

2、风险来源：细胞基质、血清的使用、生产过程引入

3、治疗用细胞产品的检定及外源因子控制策略：细胞基质的质量控制、干细胞的筛选、血清的质量控制、外源因子的检测

4、药学申报资料常见问题和评审关注要点（来源于CDE）

细胞治疗产品临床试验用样品如何进行过程控制？

细胞治疗产品细胞培养过程中是否可以使用动物血清或人血清？

三、基因治疗产品的外源因子风险控制

1、国内外基因治疗产品研究进展及产品类型

2、外源因子整体控制策略：原材料控制、生产过程控制、产品质量控制

3、基因转导系统的外源因子控制要点：细胞基质、质粒的质量控制，动物源成分的使用、生产过程中可能引入的支原体、细菌等外源因子的控制

4、外源因子控制案例分析（昆虫-杆状病毒系统的外源因子控制）

四、生物制品生产过程控制与病毒清除工艺选择

1、生物制品的范围

疫苗

免疫血清

血液制品（免疫球蛋白、细胞因子）

生物提取制品（胰岛素、肝素、胆红素、毒素、类毒素、壳聚糖、硫酸软骨素等）

单抗、抗体药物

发酵产品（激素、酶等蛋白制品）

抗原、变应原

DNA重组产品

体外免疫诊断制品

2、常见生物制品的病毒清除工艺

疫苗的生产工艺（灭活、裂解、纯化等）

免疫血清与血液制品的生产工艺（醇沉、低pH、巴氏等）

生物提取制品的生产工艺（酶解、碱解、干热等）

单抗等抗体药物的生产工艺（层析、低pH、纳滤）

3、病毒清除工艺选择（每种工艺的原理、病毒清除能力）

层析、纳滤

热灭活：干热、巴氏

光灭活：辐照、紫外

有机溶剂：甲醛、乙醇、苯酚

pH：酸、碱

第二天

09:00-12:00

13:30-16:30

五、生物制品常用的病毒清除工艺及验证

1、层析

层析的分类及各自的病毒清除特点

亲和层析

阴离子交换层析

阳离子交换层析

其他层析

层析验证流程

亲和层析的验证

注意要点

最差条件

取样

阴离子交换层析的验证

注意要点

最差条件

取样

阳离子交换层析的验证

注意要点

最差条件

取样

2、除病毒膜过滤（纳滤）

纳滤验证流程

注意要点

最差条件

取样

实际操作中可能遇到的问题

3、热灭活

干热（经验值、注意要点、最差条件设置，下同）

巴氏

4、光灭活

γ辐照

紫外线

5、有机溶剂

甲醛

乙醇

丙酮

苯酚

6、pH条件

pH3~4孵放

强碱

六、层析技术在生物药物病毒清除中的应用及验证分析

1. 生物药物的类目

需要进行除病毒验证的产品

2. 国内外指导原则

    主要的指导原则

    指导原则的主要异同

3. 工艺内容

    工艺的选择

    病毒的选择

4. 层析项目实例分析

    生物制药常见的色谱分类

    不同色谱除病毒验证的策略

    不同色谱除病毒验证的注意事项

5. 答疑

七、膜产品及膜在生物药物病毒清除领域的应用

1. 膜与膜分离技术

膜是具有选择性分离功能的材料。它与传统过滤的不同在于膜可以在分子范围内进行分离

膜分离技术：在某种推动力的作用下，利用某种隔膜特定的透过性能，使溶质或溶剂分离的方法称为膜分离

2. 常用的膜分类

膜的分类：微滤膜、超滤膜、纳滤膜和反渗透膜

组成成分、过滤方式以及区别

3. 膜产品在生物药物领域的应用

微滤、超滤、除病毒过滤

4. 除病毒膜过滤工艺开发与选择

膜过滤工艺的设置

影响除病毒膜过滤的因素

5. 除病毒膜过滤工艺的验证

病毒清除工艺验证的技术要求

常用的病毒清除工艺

验证用指示病毒

除病毒膜过滤清除病毒验证的影响因素

主讲老师：

吕老师：博士，毕业于军事医学科学院，在军事医学科学院野战输血研究所（国家生物医学分析中心生物活性物质病毒安全检测实验室）工作多年，主要从事病毒灭活工艺验证和血液制品研究工作。先后主持完成多项科研课题，包括国家自然科学基金、军队十一五及十二五重点攻关课题、北京市自然科学基金、军队专项课题等；曾获省级和军队科技进步奖2项，授权专利9项，发表科研论文60余篇。

邓老师：毕业于华北理工大学，曾再中科院、军事医学科学院学习和进修。负责本公司病毒灭活验证技术平台、免疫学评价技术平台和细胞检定技术平台的的建设；负责CNAS和CMA质量管理体系的建立与体系的运行；多项病毒灭活相关专利获得授权。

方老师：毕业于中国农业大学，2010年在美国科罗拉多大学做交流学者，曾任职于Life Technologies（Invitrogen & Applied Biosystem）和TAKARA Biomedical Technology，担任QA。2013~2018年，任职于军事医学研究院 国家生物医学分析中心 生物活性物质病毒安全检测实验室，参与病毒灭活验证实验平台建设。

朱老师：毕业于北京协和医学院，曾任职于军事医学研究院（原军事医学科学院），主要负责病毒灭活/去除验证研究工作，完成项目100余项。