关于线上举办“2024原料药药学审评与现场检查中常见问题分析培训班”的通知

各有关单位：

原料药的药学申报资料主要包含工艺研究，结构确证研究，质量研究和标准的制定稳定性研究4大部分，其中生产工艺研究的目的是说明该产品如何制得；结构确证是保证产品的正确；质量研究和质量标准是药学研究的核心部分，是衡量产品质量的标尺；稳定性研究是保证产品上市后的质量，四者互相联系，缺一不可，具有一定的辩证关系。

在这4部分中质量标准的制订是目的，化合物的结构和工艺研究是基础，是保证能够得到所需要的样品，稳定性研究是质量研究的一个延续，通过该部分研究可以确定产品在一定期限内质量是符合要求的，预测上市产品的有效期，同时质量标准的制定也需要参考稳定性的研究结果。

在原料药药学审评与现场检查中发现，对于上述要点一些药企理解不到位，在合成路线及工艺的选择、起始原料质量控制、精制结晶工艺、工艺操作终点判断、中间体与杂质研究与质控、稳定性研究、结构确证、质量研究、质量标准草案及说明、原料药中试及现场检查、抽检、GMP现场检查、生产过程等诸多方面存在大量违规行为。

为了解决上述问题，有必要认真分析问题出现的原因以及改正措施，并明确相应的法律法规，逐步积累总结经验教训，在实践中不断摸索、认识新问题，加强管理，使原料药的研究与生产逐步走上正常的轨道。为此我们将于2024年08月08日至09日在线上举办“2024原料药药学审评与现场检查中常见问题分析培训班”，邀请业内权威专家针对相关问题进行深入解析，请各单位积极选派人员参加。

一丶会议安排

会议地点：线上直播

会议时间：2024年8月08日-09日 

二丶会议主要研讨内容及主讲老师

见附件

三丶日程安排及讲课老师：

附件一

目录：

一、合成路线及工艺的选择方面的问题

1. 不能列出所有可能的合成路线及工艺

2. 使用了较长的合成路线进行试制  

3. 使用了对环境有较大影响的溶剂

4. 没有全部列出参考文献或与复印件不符合

5. 合理的合成路线及工艺的选择标准

二、起始原料的控制及其管理中存在的问题

1、存在可通过合同等形式加工但未成为商品的化合物来源。

2、外购的起始原料不能提供较详细的质量控制数据

3、起始原料、试剂的来源及规格或质控标准缺失

4、FDA对起始原料的提供的判断标准

二、原料药结晶工艺中存在的质量问题

1 原料药生产现状及结晶工艺中存在的问题

2 原料药生产中结晶工艺存在的问题以及影响因素

2.1原料药生产中的结晶问题

2.2 结晶问题产生的因素

3 原料液生产过程中结晶工艺的相关研究与实践

3.1不同晶种对结晶工艺的影响

3.2 结晶设备的选择

四、杂质研究与控制过程中质量问题

1. 杂质控制要体现的各个环节

2. 研究内容模块化

3. 从杂质谱分析入手

4. 分析方法验证具有针对性

5. 杂质限度的确定

五、药品稳定性相关的质量问题

1.稳定性研究相关要求

1.1 技术要求

1.2 规范性要求

1.3 现场检查相关要求

2、检查中常见的稳定性相关缺陷

2.1 我国组织实施的检查

2.1.1 注册核查

2.1.2 上市后检查

2.1.3 境外检查

2.2 FDA检查中常见的稳定性相关缺陷

2.3 国外监管机构/组织对我国企业开展的检查

3案例分析和建议

3.1 案例分析

3.1.1 稳定性试验规程/方案的制定与执行

3.1.2 数据可靠性

3.1.3 委托研究

六、 工艺操作终点判断及中间体的质控问题

1、原始记录及申报资料中缺少工艺参数,反应终点中间体质控数据缺失

2、中间体的质控数据无参考文献值对照测定条件与文献值测定条件不符

3、最终产物是盐类的产品其前体游离碱或酸的质量无详细质控指标

4、在多晶型产品缺少熔点与晶型是否与所仿产品一致的说明

5、合成路线和工艺改变没有及时向药品监督管理部门申报

6、工艺操作、终点判断及中间体质控的明确要求

七、申报的结构确证资料及现场考核中存在问题

1. 未提供结构确证的对照品的来源及精制方法,以及其纯度测定的方法、数据及色谱图。

2. 以自己制备的样品作为结构确证的对照品犯了逻辑性的错误。

3. 缺少文献报道的图谱分析数据与测得的波谱分析数据的列表对照。

4. 对于最终产品为盐类的化合物缺少成盐前的游离体的结构确证

5. 未报道的重要中间体的核磁测试均未按新化合物要求进行结构确证

八、质量研究、质量标准草案及其起草说明中存在的问题

1. 未提供仪器型号,测试样品的批号及校正图谱或数据

2. 未提供质量研究用对照品的来源与精制方法

3. 质量研究项目不全面缺少残留溶剂、澄清度、光学活性杂质限量研究

4. 提供的图谱不全面或不清晰去烧对照溶液、空白溶剂、有机酸类的对照图谱

5. 质量标准草案中的项目与质量研究中的项目以及质量标准内容不一致

九、原料药中试及现场检查中存在的问题

1、申报生产的样品在符合GMP条件但尚无GMP证书的车间生产

2、放大规模小合成工艺在实验室进行只将其最后一步精制放在车间进行。

3、中试放大试验的工艺及数据与小试数据几乎是放大拷贝缺乏真实性

4、申报生产仅是拿一个生产批文生产中真正使用的原料药是从其它途径获得

十、药品抽检普遍存在的质量问题

1.抽验中发现的不符合标准规定药品的不合格项目

2.药品标准中的含量测定项反应药品中有效成分的含量

3.药品抽检企业质量管理人员应当澄清的质量检验指标

十一、药品GMP现场检查常见的质量问题

1. 质量保证

1.1.变更控制管理不到位

1.2.未及时启动偏差处理程序

1.3.物料供应商管理不规范

2.质量控制

2.1.检测人员能力不足，不能保障质量控制体系的有效运行

2.2.检验记录内容不完整或操作不规范。

2.3.检验方法未进行确认

2.4.检测结果异常，未及时发现并进行分析

3.质量风险管理

3.1.质量风险管理不到位。

3.2.纠正预防措施与风险级别不匹配

十二、原料药试生产过程影响产品质量因素分析

1. 人员因素

1.1资质

1.2 培训

2 .设备因素

2.1设备确认

2.2 设备操作

2.3 设备维保及清洁

3. 物料因素

4 工艺因素

5 环境因素

老师介绍：

主讲老师：董博士近四十年医药行业研发及质量管理经验，常年监管公司医药研发审批立项，深耕原料药研发、在原料药的药学研究与结构分析方面积累了丰富经验，主持放大及商业化生产，管理与申报成功项目十多个，主导国内外现场检查几十次，对中外法规有丰富的实战经验。协会特聘专家。

四丶会议费用

1.会务费：4000元/单位（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、视频回放、电子培训证书等）； 

五丶联系方式

马超 13240487419

中国化工企业管理协会医药化工专业委员会

                                 2024年6月24日

附件二：  

   2024原料药药学审评与现场检查中常见问题分析培训班报名表