关于线上举办“2024靶向蛋白降解技术PROTAC的设计原理与实际应用高级培训班”的通知

各有关单位：

近年来，细胞疗法、免疫疗法和基因编辑技术等发展迅速。在新药研发方面，传统小分子药物的研究受到前所未有的挑战。不可成药的蛋白靶标，无活性的突变位点，以及耐药是现有小分子靶向药物难以解决的难题。因此，科学家一直致力于探索小分子新药物开发和治疗手段，突破高难度靶点。

PROTAC技术作为一种新兴的蛋白降解技术，具有靶向不可成药靶点、克服耐药性等小分子抑制剂不可比拟的潜在优势，正处于快速发展时期。随着研究人员对UPS体系、PROTAC和蛋白质靶标配体的了解，以及更多E3连接酶配体的发现，这将进一步加速PROTAC的成功开发。PROTAC技术现已知可以降解80多个靶点的100多种蛋白，在治疗肿瘤、病毒感染以及神经退行性疾病等领域均有深入的研究。

PROTAC靶向蛋白降解技术作为一项“革命性”的靶向策略横空出世，不管靶蛋白的功能如何，应用PROTAC技术均可将其降解，这就为降解不可成药的蛋白提供了可能。令人惊叹的是， PROTAC较ADC、双特异性抗体起步要晚的多，但近年迎来爆发。2019年3月，PROTAC才首次进入临床试验。但目前，超过200款在研蛋白降解疗法处于临床阶段，主要为PROTAC分子。因此，PROTAC为小分子药物研发注入了新的活力，正以一个全新的视角让肿瘤药物研发重焕生机!为此我们将于2024年08月22日至23日在线上举办“2024靶向蛋白降解技术PROTAC的设计原理与实际应用高级培训班”，邀请业内权威专家针对相关问题进行深入解析，请各单位积极选派人员参加。

一丶会议安排

会议地点：线上直播

会议时间：2024年8月22日-23日 

二丶会议主要研讨内容及主讲老师

见附件

三丶日程安排及讲课老师：

一、靶向蛋白降解技术“PROTAC”研究进展

1、PROTAC背景介绍

2、PROTAC技术原理

2.1.泛素-蛋白酶体系统(UPS)

泛素-蛋白酶体途径

2.2.PROTAC分子结构特点

2.3.“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合体

2.4. 多样化的 E3 连接酶

第一种:Von Hippel-Lindau (VHL)型E3 泛素连接酶复合体

第二种:Cereblon(CRBN)型E3 泛素连接酶复合体

2.5. PROTAC 原理、PROTAC 本质

3、PROTAC在肿瘤治疗中的应用

·PROTAC在前列腺癌中的应用

·PROTAC在乳腺癌中的应用

·PROTAC在非小细胞肺癌中的应用

·PROTAC在依赖性慢性粒细胞白血病中的应用

·PROTAC在其它疾病中的应用

4、PROTAC分子的药物前景、PROTAC 相关产品

5、PROTAC研究涉及的热门靶向蛋白和E3泛素连

6、PROTAC 优势

7、问题思考

二、PROTA药物的分子设计与优化策略　

1、E3连接酶配体的设计与优化

1.1. 基于多肽的PROTAC

1.2. 基于小分子的PROTAC

2、连接基团的设计策略　

2.1.连接基团的结合位点

2.2.PROTAC分子的组装

3、典型PROTAC分子的设计

3. 1.亚型选择性PROTAC的设计

3.2.降解蛋白复合物的PROTAC分子

3.3.以不同的靶蛋白配体设计PROTAC降解相同的靶蛋白

3.4.降解不可成药靶标的PROTAC分子

4、降解突变蛋白的PROTAC

4.1.降解野生型和突变型靶蛋白的PROTAC

4.2.选择性降解突变蛋白的PROTAC

5、共价PROTAC的设计　

5.1.不可逆共价PROTAC分子

5.2.可逆共价PROTAC

6、双机制降解剂的设计

7、优化PROTAC药代动力学参数的结构改造

8、基于晶体结构和计算化学开发的PROTAC

8.1.晶体结构指导的理性PROTAC设计

8.2.计算化学指导下的理性PROTAC设计

9、条件控制的PROTAC设计

三、PROTAC设计中Linker特性的探索与创新

1.  linker的结构类型和特点

2.  linker的合理设计与优化策略

3.  Linker的特性对PROTACs生物降解效率的影响

4.  Linker的选择类型与原则

5.  Linker设计的重要性

6．.Linker的设计与优化

四、研究实例

实例1：以AR为靶点的小分子PROTAC的设计、合成及生物活性评价

1.雄激素受体(AR)与去势抵抗性前列腺癌(CRPC)

1.1 .AR的结构与功能

1.2. AR的变异与CRPC的形成

1.3. 以AR为靶蛋白的PROTAC研究

1.4. 课题立题依据与意义主要研究内容

2. 材料与方法

2.1实验材料

2.1.1实验仪器

2.1.2实验试剂

2.1.3细胞株及其培养基配制

2.2实验方法

2.2.1化学设计

2.2.2细胞培养

2.2.3 CCK-8法检测细胞增殖实

2.2.4蛋白免疫印迹法检测目标蛋白含量

2.2.5 蛋白酶体抑制剂竞争实验

2.2.6 细胞划痕实验

2.2.7 细胞侵袭实验

2.2.8细胞凋亡相关染色实验

3. 结果与讨论

3.1化学合成

3.1.1化学合成路线

3.1.2化学合成结果与表征

3.2  PAP508能有效抑制LNCaP细胞与VCaP细胞的增殖

3.3 PAP508对AR蛋白具有显著降解效果

3.4 PAP508诱导的蛋白降解依赖于蛋白酶体

3.5 PAP508对肿瘤细胞迁移与侵袭影响

3.5.1PAP508有效抑制LNCaP细胞的迁移

3.5.2PAP508有效抑制LNCaP细胞与VCaP细胞的侵

3.6  PAP508对细胞凋亡的影响

3.6.1PAP508诱导LNCaP细胞发生凋

3.6.2 PAP508对相关凋亡蛋白影响

4. 主要结论与展望

实例2：靶向Bcl-2蛋白的PROTACs设计、合成及生物学抗癌活性评价

1、 Bel-2家族蛋白之间的相互作用与细胞凋亡

2、 Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂是靶向抗癌药物分子

3、 PROTACs相比于小分子抑制剂的优势

4、 靶向Bcl-2家族蛋白PROTACs的设计与合成

4.1. 分子设计

4.1.1 PROTACs分子的研究进展和理性设计原则

4.1.2招募CRBN(E3酶)的Bcl-2家族蛋白PROTACs的设计

4.2合成路线设计

4.2.1基于非那烯酮骨架的Bcl-2家族蛋白PROTACs的设计

4.2.2基于萘酰亚胺骨架的Bcl-2家族蛋白PROTAC的设计

4.3  化合物的合成与表征

5. 靶向Bel-2家族蛋白PROTACs的降解机制研究和生物学活性评价

5.1  PROTACs保持了抑制剂部分对靶蛋白的亲和能力

5.2  PROTACs实现Bel-2家族蛋白的选择性降解

5.3  PROTACs可逆性降解BCl-2/Mcl-1

5.4  PROTACs催化蛋白的泛素标记

5.5.  PROTACs的抗肿瘤活性评价

实例3. 靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的PROTACs设计、合成、生物活性

1、肽类蛋白降解靶向嵌合体技术的研究进展

2、PLK1、BRD4双靶向PROTAC BP系列化合物的设计与合成

3、PROTAC BP系列化合物的合成路线设计

4、PROTAC BP系列化合物对BRD4和PLK1蛋白抑制作用

5、体外PLK1 和BRD4激酶抑制活性试验

6、PROTAC BP系列化合物与细胞作用的研究

7、PROTAC BP系列化合物对A549和MV4-11细胞增殖.

8、化合物BP-3对A549和MV4-11细胞迁移影响

9、化合物BP-3对MV4-11细胞周期和凋亡的影响

10、化合物BP-3对BRD4、PLK1和C-Myc蛋白降解作用

11、Westem-Blot法检测不同化合物不同作用时间对细胞中蛋白表达的影响

12、化合物BP-3对MV4-11细胞移植SCID小鼠的影响和SD大药代动力学研究

实例4:双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

1、BET/HDAC双靶点抑制剂的课题背景

2、BET/HDAC双靶点抑制剂设计思

3、BET/HDAC双靶点抑制剂合成路线

4、目标化合物对HDAC1和BRD4(BD1/BD2)抑制活性评价

5、目标化合物体外抗肿瘤活性评价

6、目标化合物对HDAC和BET不同亚型的选择性评价

7、目标化合物通过HDAC和BET双重抑制发挥抗肿瘤协同效应

8、目标化合物的分子对接研究

9、目标化合物肝微粒体酶稳定性

10、目标化合物体内抗肿瘤活性评价

实例5：小分子ERR蛋白水解靶向嵌合体的设计合成及相关生物学活性研究

1、雌激素相关受体a(ERRa)是极具潜力的药物靶点

2、ERRa小分子反向激动剂的设计思路

3、ERRa小分子反向激动剂的合成路线

4、ERRa小分子反向激动剂的测活结果与讨论

5、ERRa小分子蛋白水解靶向嵌合体的设计思路

6、VHL E3 配体类ERRa  PRORACs的合成路线

7、CRBN E3配体类ERRa_PRORACs的合成路线

8、cAPI配体类ERRa_PRORACs的合成路线

9、MDM2E3配体类ERRa_PRORACs的合成路线

10、ERRa小分子蛋白水解靶向嵌合体的测活结果与讨论

附件一

老师介绍：

主讲老师：李博士将近十年的PROTACs化合物分子的设计与开发研究经验。在PROTACs化合物的设计原则、合成技术、实验设计与结构表征方面；在降解突变蛋白靶点选择、Linker选择、催化蛋白的泛素标记等方面；在蛋白抑制作用、激酶抑制活性试、抗肿瘤活性评价、细胞迁移、细胞周期和凋亡的影响等细胞作用机制研究等方面，有丰富的实战经验。协会特聘专家。

四丶会议费用

1.会务费：4000元/单位（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、视频回放、电子培训证书等）； 

五丶联系方式

联系人：马超              

联系电话： 13240487419（微信同号）

中国化工企业管理协会医药化工专业委员会

                                 2024年7月4日

附件二：  

   2024靶向蛋白降解技术PROTAC的设计原理与实际应用高级培训班报名表