第一天

09:00-12:00

13:30-16:30

第一天：ADC基础理念、分子设计、可开发性评估与工艺开发

模块一：ADC药物概述与行业发展全景

1.1 ADC的基本概念与技术逻辑

·1.1.1 ADC 的定义：抗体、linker、payload 三位一体的精准递送系统；1.1.2 从单抗、小分子化疗到 ADC 的技术演进；

1.1.3 ADC 的作用机制：

（抗原识别、受体介导内吞、溶酶体释放 payload、微管抑制、DNA损伤或拓扑异构酶抑制等细胞杀伤机制）

1.1.4 ADC 疗效与安全性之间的平衡逻辑

1.2 ADC行业发展与管线格局

·1.2.1ADC 发展历程与代表性产品；1.2.2全球 ADC 研发管线的主要靶点方向

·1.2.3ADC 在实体瘤和血液瘤中的应用趋势；1.2.4国内外 ADC 研发竞争格局；1.2.5从“同质化靶点竞争”到“差异化平台能力竞争”

1.3 ADC与其他药物形式的比较

·ADC vs 单克隆抗体；ADC vs 小分子化疗药物；ADC vs 双抗；ADC vs 放射性药物偶联物；ADC vs AOC 等新型偶联药物；ADC 的优势、局限和适用场景

模块二：ADC三大核心结构组件与设计策略

2.1 抗体部分：靶向递送的“导航系统”

·2.1.1抗体在 ADC 中的核心作用

（靶向识别、受体结合、内吞递送、影响药代和组织分布）

·2.1.2抗体选择的关键指标

（靶点表达、内吞能力、亲和力、特异性、免疫原性风险等）

·2.1.3抗体形式对 ADC 的影响

（全长 IgG、抗体片段、双抗 ADC、纳米抗体）

2.1.4抗体序列可开发性评估

（热稳定性、聚集倾向、疏水性、化学修饰热点、氧化、脱酰胺、异构化风险）

2.2 Linker部分：稳定与释放的“控制开关”

·2.2.1Linker 在 ADC 中的作用

（连接抗体和 payload、保证血浆稳定性、控制细胞内释放、影响 ADC 疏水性和聚集风险）

·2.2.2可裂解 linker

（酸敏感 linker、蛋白酶敏感 linker、还原敏感 linker）

·2.2.3不可裂解 linker

（特点、优势、对 payload 释放机制的影响）

·2.2.4 Linker 稳定性与旁观者效应

·2.2.5 亲水性 linker 对 ADC 可开发性的改善

·2.2.6 Linker 设计失败可能导致的问题

（血浆中提前释放、游离毒素升高、系统毒性增加、药效不足）

2.3 Payload部分：决定杀伤效应的“功能弹头”

·2.3.1Payload 的基本要求

高效价、适合连接、细胞内释放后保持活性、可控的系统毒性

·2.3.2常见 payload 类型

（微管抑制剂、DNA 损伤类药物、Topoisomerase I 抑制剂、免疫刺激型 payload）

·2.3.3Payload 的疏水性、稳定性和毒性对 CMC 的影响

2.4 偶联策略：从随机偶联到定点偶联

·2.4.1DAR 的定义和意义

·2.4.2DAR 对 ADC 的影响

（药效、毒性、PK、稳定性、聚集倾向、组织分布）

·2.4.3赖氨酸偶联

（优点、局限、异质性问题）

·2.4.4半胱氨酸偶联

（优点、局限、还原控制难点）

·2.4.5定点偶联技术

（工程化半胱氨酸偶联、糖基化位点偶联、非天然氨基酸偶联、亲和肽偶联，硒代半胱氨酸偶联，桥接偶联）

·2.4.6偶联位点选择对结构均一性和安全性的影响

模块三：ADC可开发性评估

3.1 ADC早期可开发性评估的意义

·为什么 ADC 项目要尽早做 developability assessment、可开发性评估与候选分子筛选

3.2 抗体可开发性评估

·热稳定性、聚集风险、多聚体和片段、电荷异质性、糖基化谱、与偶联反应兼容性

3.3 AI与计算工具在ADC早期评估中的应用

·AI辅助抗体序列可开发性预测、结构建模与分子对接、AI 工具的价值与局限：辅助判断，而非替代实验验证

模块四：ADC生产工艺开发全流程

4.1 ADC生产工艺整体流程

·抗体原液生产、linker-payload 制备或外购、抗体预处理、偶联反应、纯化、浓缩换液、制剂、无菌过滤与灌装、成品放行、稳定性研究

4.2 偶联工艺开发关键参数

·偶联反应的基本步骤、偶联前抗体处理、反应 pH、反应温度、反应时间、抗体浓度、linker-payload 投料比、有机溶剂比例、搅拌和混合效率、反应终止和淬灭、DAR 控制、偶联效率与质量风险之间的平衡

4.3 高活性ADC生产的GMP关注点

·高活性物料管理、职业暴露控制、生产区域分级和隔离、封闭化操作、设备清洁验证、废液和废弃物处理、人员防护、物料流、人流和环境监测、ADC CDMO 选择时的关注点

第二天

09:00-12:00

13:00-16:00

第二天：ADC质量研究、分析方法、杂质控制

模块五：ADC核心质量属性与质量控制体系

5.1 ADC质量控制的整体思路

·从 QTPP 到 CQA 的质量研究逻辑、ADC 质量控制为什么需要多层次、多方法、正交验证,抗体、payload、linker、偶联产物的整体质量控制

5.2 ADC核心质量属性 CQA

·外观、蛋白浓度、纯度、聚体、DAR、DAR 分布、未偶联抗体、游离小分子、电荷异质性、糖基化、结合活性、内吞活性、细胞杀伤活性、无菌、内毒素、不溶性微粒、可见异物、渗透压和pH、残留溶剂

5.3 ADC质量标准建立的基本考虑

·早期研发阶段与临床阶段质量标准的差异、放行标准与表征研究的区别、限度设定的基本逻辑、批次数据积累对质量标准完善的作用、关键指标不宜只依赖单一方法

模块六：ADC分析方法

6.1 DAR及DAR分布分析

·DAR 的计算和表达方式、平均 DAR 与 DAR 分布的区别、常用分析方法、各方法的优点与局限

6.2 游离payload和相关杂质检测

·游离 payload 的安全性风险、游离 linker-payload 的控制意义、LC-MS/HPLC 方法开发、方法灵敏度和专属性、样品前处理难点、基质干扰问题

6.3 生物学活性检测

·抗原结合活性（ELISA、SPR/BLI、FACS）、细胞结合实验、内吞实验、细胞杀伤实验、旁观者效应评价、机制相关功能实验

模块七：ADC杂质控制

7.1 ADC产品相关杂质

·未偶联抗体、低 DAR 组分、高 DAR 组分、聚体、游离 payload等

7.2 ADC工艺相关杂质

·残留还原剂、残留淬灭剂、残留有机溶剂、游离 linker-payload、反应副产物、内毒素、生物负荷、可浸出物/可萃取物、清洁残留

7.3 杂质来源分析

·从原材料引入、从抗体生产过程产生、从 linker-payload 合成过程产生、从偶联反应过程产生、从纯化过程残留、从制剂和储存过程降解

模块八：ADC申报前CMC风险识别

8.1 IND前CMC资料准备的基本逻辑

·原液和制剂生产工艺描述、关键原材料控制、linker-payload 质量控制、工艺参数与质量属性关系、批次分析数据、质量标准、分析方法开发与确认、杂质谱研究、稳定性数据、参比品/标准品管理、GMP生产与质量体系支持

8.2 抗体类药物常见CMC问题对ADC的启示

·细胞株来源和构建信息不充分、上游和下游工艺描述不清、关键工艺参数识别不足、HCP、DNA、Protein A 残留控制不足、糖基化和电荷异质性研究不足、分析方法验证或确认不足、稳定性数据不足、工艺变更缺乏可比性研究

8.3 工艺变更与可比性研究

·细胞株变更、培养基或关键原材料变更、抗体纯化工艺变更、linker-payload 供应商或合成路线变更、偶联参数变更、生产场地变更、分析方法变更、制剂处方变更、可比性研究的基本维度

模块九：ADC前沿趋势与下一代CMC技术

9.1 新一代偶联技术

·定点偶联 ADC、糖基化位点偶联、工程化半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联

9.2 新型linker-payload平台

·高稳定性 linker、亲水性 linker、肿瘤微环境响应型 linker、新型 Topoisomerase I inhibitor payload、免疫刺激型 payload、双 payload ADC、Payload 与旁观者效应的平衡

9.3 新一代ADC分子形式

·双抗 ADC、双表位 ADC、双 payload ADC、免疫刺激型 ADC、Probody-ADC、小型化抗体偶联物、纳米抗体 ADC

9.4 ADC CMC平台化与智能化

·平台化抗体生产工艺、AI辅助可开发性评估、AI辅助工艺参数优化、数字化 CMC 数据管理

9.5 ADC未来竞争焦点

·从靶点竞争转向综合平台能力竞争、从单一药效优化转向治疗窗口优化、从经验型工艺开发转向数据驱动型 CMC等