关于举办“各类细胞治疗产品IND申请全流程与要点及发补案例解析专题培训班”的通知

各有关单位：

临床试验申请（Investigational New Drug,IND）是细胞治疗产品从研发走向临床的关键里程碑，也是药品注册上市的第一道"准入关"。近年来，中国NMPA药品审评中心（CDE）受理的细胞治疗产品IND申请数量呈爆发式增长，2024年全年受理超过100件，涵盖CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干细胞、基因编辑细胞等多种类型。然而，IND申请的技术门槛高、法规要求复杂，不同类型细胞治疗产品的申报策略与审评关注点存在显著差异：

l 产品类型多样：免疫细胞治疗（CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL）与干细胞治疗（MSC、HSC、iPSC）在CMC、非临床研究、临床设计上各有侧重

l 法规更新频繁：NMPA持续出台细胞治疗相关指导原则，审评标准不断演化

l 发补率居高不下：约70%的细胞治疗IND申请在首次审评中收到补充资料通知，CMC模块是发补重灾区

l 沟通策略缺失：部分申请人对Pre-IND会议、审评沟通窗口利用不足，导致审评延迟

l 中美双报挑战：越来越多的企业追求中美双报，需同时满足NMPA与FDA两套体系的要求

因此，系统掌握各类细胞治疗产品的IND申请策略、申报资料撰写方法与审评沟通技巧，已成为研发注册人员的核心能力需求。本课程以"分类别、案例驱动"为特色，帮助学员建立完整的IND申请知识体系。详细通知如下：

一、主办单位： 药成材信息技术（北京）有限公司

时间：2026年9月12日-13日

地点：线上直播

二、培训目标

1. 掌握法规框架：深入理解NMPA细胞治疗IND申请的法规体系、审评流程与最新指导原则

2. 精通CMC申报：掌握各类细胞治疗产品CMC模块的撰写要点和审评关注点

3. 理解非临床策略：了解药理毒理研究的设计逻辑和申报资料要求

4. 设计临床试验：掌握首次人体试验（FIH）方案设计关键要素与IND申报关联

5. 分产品掌握要点：系统了解CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、干细胞、基因编辑细胞产品IND申报的差异化策略

6. 提升沟通技巧：掌握CDE沟通交流机制与常见发补问题的应对策略

7. 规避常见缺陷：通过真实案例分析，识别并规避IND申请中的高频缺陷项

三、培训费用

4000元/链接；（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、电子版培训证书、一年在线不限次回放等）；请报名人员务必参与直播，以便后期回放观看。

四、联系方式

联系人：马超13240487419

五、课程安排

第一天主题：IND法规框架、CMC、非临床与临床核心申报资料

模块一：细胞治疗产品IND申请法规体系与申报路径（09:00-10:30）

l 细胞治疗产品IND申请法规体系

¡ 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》核心条款

¡ 《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》

¡ 《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》

¡ 《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》

¡ ICH M4（CTD格式）与ICH M4（R4）在细胞治疗中的应用

¡ 最新指导原则动态追踪（CDE官网、ICH指南更新）

l 中国IND申请流程全景

¡ Pre-IND沟通交流会议（II类会议）申请与准备

¡ IND申报资料提交与形式审查

¡ 审评流程与时限（60个工作日默示许可）

¡ 发补流程与回复策略

¡ 获批后的变更申请与年度报告

l 中美IND申请路径对比

¡ FDA IND申请流程（30天默示许可）

¡ 中美IND申报资料差异对比

¡ 中美双报的策略设计与协调

¡ eCTD格式在双报中的应用

l 不同类型细胞治疗产品IND的特殊路径

¡ 突破性治疗药物程序

¡ 附条件批准

¡ 优先审评审批程序

¡ 孤儿药资格认定（FDA）在细胞治疗中的适用

模块二：CMC申报资料撰写要求与审评关注点（10:45-12:00）

l CMC资料框架（CTD模块3格式）

¡ 3.2.S原液部分

n 细胞来源与供者筛选：同种异体供者vs患者自体，供者筛查（传染病病原、遗传病筛查）要求

n 细胞库系统：主细胞库（MCB）/工作细胞库（WCB）的建立与检定

n 细胞培养与工艺：培养条件、培养基成分、扩增工艺参数

n 生产工艺描述与控制策略

n 原液质量标准与检验方法

n 参比品/对照品

¡ 3.2.P制剂部分

n 制剂处方开发（冻存液配方、辅料）

n 制剂生产工艺（收获、洗涤、制剂配制、灌装、冻存）

n 包装系统与密闭性

n 制剂质量标准

n 稳定性研究（使用中稳定性、运输稳定性、长期稳定性）

¡ 病毒载体/质粒等关键物料（如有）

n 载体/质粒的CMC单独申报策略

n 载体生产细胞系的检定

n 载体质量标准与检验方法

l CMC模块高频发补问题

¡ 细胞来源合规性不足：供者知情同意文件、来源机构资质

¡ 工艺验证不充分：关键工艺参数识别缺失、验证批次不足

¡ 质量标准不完善：检验项目不全、可接受标准缺乏依据

¡ 稳定性数据不足：效期设定缺乏数据支持

¡ 杂质研究不全面：残留病毒载体、磁珠、宿主蛋白/核酸的定量限与安全限量

¡ 可比性研究缺失：工艺变更后的头对头数据不足

l CMC资料撰写技巧

¡ 从QbD理念出发的质量研究逻辑链

¡ 关键质量属性（CQA）的识别与论证

¡ 风险控制在CMC资料中的体现

¡ 科学问题的模块化表述

¡ 申办方与CDE沟通热点的预判

模块三：非临床研究（药理毒理）资料要求（13:30-15:00）

l 非临床研究整体策略

¡ 细胞治疗产品非临床研究的特殊考量

¡ 基于风险的阶段性研究策略（Phase-Appropriate Approach）

¡ 动物模型选择：人源化小鼠、PDX模型等的适用性

¡ 体外研究（In Vitro）与体内研究（In Vivo）的互补设计

l 药效学研究

¡ 概念验证（Proof of Concept）研究设计

¡ 靶点特异性验证（On-Target/Off-Tumor效应）

¡ 量效关系研究

¡ 不同疾病模型的代表性

l 药代动力学（细胞动力学）

¡ 细胞的体内分布（Biodistribution）研究

¡ 细胞的持久性与扩增动力学

¡ 组织分布与清除途径

¡ 定量方法的验证（qPCR、流式、影像学）

l 毒理学研究

¡ 单次/多次给药的毒性评价

¡ 安全药理学

¡ 免疫毒性（CRS、神经毒性）的预测与评价

¡ 致瘤性评估（Tumorigenicity）：细胞治疗产品的特殊要求

¡ 载体相关风险：插入突变、复制型病毒（RCL/RCR）

¡ 局部耐受性与生物相容性

l 非临床模块发补高频问题

¡ 动物模型不具代表性或不充分

¡ 毒理学研究设计不符合GLP规范

¡ 致瘤性研究缺失或设计不完善

¡ RCL/RCR检测方法和灵敏度不足

¡ 给药途径与临床方案不一致

¡ 研究批次与拟上市产品批次的可比性

l 非临床资料撰写规范

¡ 非临床研究总结报告的结构

¡ 药效学/药动学/毒理学数据的整合分析

¡ 风险-获益评估的论证逻辑

¡ 从非临床发现推导临床风险监控计划

案例分享：某CAR-T产品IND申请中致瘤性研究的设计演变与CDE反馈历程

模块四：临床试验方案设计与IND申报策略（15:15-17:00）

l 细胞治疗产品临床试验总体策略

¡ 临床试验分期与细胞治疗的特殊性

¡ 探索性临床试验与确证性临床试验的桥接

¡ IIT（研究者发起临床研究）与IND的衔接关系

¡ 境外临床数据的桥接使用策略

l 首次人体试验（FIH）方案设计关键要素

¡ 受试者选择：入排标准设计的科学性与伦理性

n 疾病分期（如复发/难治性B-ALL的入排标准）

n 器官功能要求

n Wash-out期设定

¡ 剂量选择与递增方案

n 起始剂量的科学依据（MABEL/NOAEL法）

n 经典3+3设计vs改良设计（i3+3、BOIN、mTPI等）vs模型辅助设计

n 固定剂量vs体重/体表面积折算

n 单次给药vs多次给药

¡ 清淋方案（Lymphodepletion）设计

n 氟达拉滨/环磷酰胺（FC）方案的剂量与疗程

n 替代方案（苯达莫司汀等）的适用场景

n 清淋强度与疗效/安全性的关系

¡ 安全性监测计划

n CRS（细胞因子释放综合征）分级与管理

n ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）监测

n DLT（剂量限制性毒性）定义与观察期

n 长期随访计划

l 临床试验模块发补高频问题

¡ 起始剂量设定依据不足

¡ 剂量递增方案过于激进或保守

¡ 安全性监测计划不完善

¡ 入排标准缺乏明确科学依据

¡ IIT数据在IND中的使用方式和说服力不足

¡ 疗效评估指标与评估时间点不合理

l 临床试验方案与CMC模块的关联

¡ CMC批次放行标准与临床用产品的衔接

¡ 临床方案设计对CMC稳定性数据的要求

¡ 工艺变更在临床试验中的桥接研究策略

¡ 研究者手册中CMC信息的呈现

第二天 各类细胞治疗产品IND申报差异化实务与发补应对

模块五：CAR-T/CAR-NK产品IND申报要点与案例（09:00-10:30）

l CAR-T产品IND申报特殊要点

¡ CAR结构设计的CMC描述要求

n scFv来源与亲和力

n 铰链区与跨膜区选择

n 共刺激域（CD28/4-1BB/CD27等）选择的科学依据

¡ 基因递送系统（慢病毒/逆转录病毒/转座子/CRISPR）的CMC资料

n 病毒载体：滴度、纯度、RCL检测

n 非病毒转染：转座子系统、CRISPR系统

n 整合位点分析与脱靶风险评估

¡ 自体产品特有CMC问题

n 个体化生产的批间一致性控制

n 起始细胞质量（患者PBMC）的变异性管理

n 单批次放行策略

¡ 异体CAR-T（通用型CAR-T）的额外CMC要求

n 基因编辑去除TCR/HLA

n 供者筛选与单采管理

n 扩增制备与冻存策略

l CAR-NK产品IND申报特色

¡ NK细胞来源（外周血、脐带血、iPSC-NK、NK-92细胞系）的选定依据

¡ NK细胞激活与扩增策略

¡ CAR-NK的非临床研究特殊点（免疫原性低、CRS风险低的论证）

¡ NK细胞固有杀伤功能与CAR靶向的协同效应论证

l CAR-T/CAR-NK非临床研究案例

¡ 靶点选择与表达谱分析（正常组织交叉反应评估）

¡ 小鼠模型在CAR-T药效学研究中的应用

¡ 脱靶毒性（On-Target/Off-Tumor）的评估方法

l 真实案例深度解析

¡ 案例1：某CD19 CAR-T产品IND获批全过程（CMC发补与回复）

¡ 案例2：某BCMA CAR-T产品起始剂量被质疑的案例

¡ 案例3：某通用型CAR-T产品异体供者管理策略的发补应对

¡ 案例4：某CAR-NK产品以低免疫原性优势加速审评的案例

模块六：TCR-T/TIL产品IND申报要点与案例（10:45-12:00）

l TCR-T产品IND申报特殊要点

¡ TCR发现与鉴定

n TCR亲和力优化与脱靶风险

n 对HLA限制性的描述与人群覆盖度论证

n 交叉反应性评估（Alanine Scanning/X-Scan）

¡ TCR-T细胞产品的CMC特点

n 不同HLA型别的批次管理

n TCR转基因效率与表达稳定性验证

n 内源性TCR干扰的风险控制（TCR敲除策略）

¡ TCR-T非临床研究特殊性

n HLA转基因小鼠模型

n 靶点表达谱与肽段特异性验证

n 脱靶毒性（Off-Target）的系统评估方法

¡ 适应症选择与临床开发策略

n 实体瘤中TCR-T的临床设计

n 新抗原（Neoantigen）TCR-T的开发路径

l TIL产品IND申报特殊要点

¡ 原料控制

n 肿瘤组织来源与质量要求

n 手术标本的运输与冷链管理

¡ TIL生产工艺

n 初始TIL分离（肿瘤组织酶解/机械分离）

n "年轻TIL"（Young TIL）vs"筛选TIL"的工艺路线

n TIL快速扩增（REP）过程

n CD8+T细胞富集策略

¡ TIL产品的质量标准

n 终产品的异质性表征

n CD8+/CD4+比率设定

n 肿瘤反应性的功能性检测（IFN-γELISPOT等）

¡ TIL的IND特色要求

n 清淋方案（通常更高强度FC方案）

n IL-2支持性治疗的CMC描述

n 产品从制备场地到临床中心的运输验证

l 真实案例深度解析

¡ 案例1：某NY-ESO-1 TCR-T产品IND非临床包装策略

¡ 案例2：某TIL产品IND中的CMC发补问题（细胞异质性、功能性放行）

¡ 案例3：某个体化Neoantigen TCR-T的IND整体申报策略

模块七：干细胞与基因编辑细胞产品IND申报要点（13:30-15:00）

l 间充质干细胞（MSC）产品IND申报

¡ MSC来源与供者管理（骨髓、脐带、脂肪、牙髓等）

¡ MSC质量控制要点

n 表面标志物鉴定（CD73/CD90/CD105阳性，CD34/CD45/HLA-DR阴性）

n MSC的定义性功能验证（三系分化能力——成骨、成脂、成软骨）

n 体外增殖代数限制与遗传稳定性

¡ MSC免疫调节机制的临床前论证

¡ MSC非临床研究策略

n 腺内vs静脉vs局部给药的PK差异

n 异种移植物抗宿主病（GVHD）模型的代表性

n 促瘤风险评估（对MSC的特殊关注）

¡ MSC临床开发策略

n 广泛适应症（GVHD、骨关节炎、克罗恩病等）的IND策略

n IIT数据的桥接使用

¡ 案例：某脐带来源MSC产品IND获批经验

l iPS细胞（iPSC）衍生细胞产品IND申报

¡ iPSC种子细胞的质量控制

n 重编程方法的论证（游离型vs整合型载体）

n 外源因子清除验证

n 基因组稳定性与核型分析

n 全基因组测序（WGS）与突变负荷评估

¡ 分化工艺的CMC要点

n 分化效率与终产品纯度控制

n 未分化iPSC残留检测的灵敏度要求

¡ iPSC产品的致瘤性风险评估

n 裸鼠致瘤试验设计与安全性阈值

n 二代测序驱动的突变分析

¡ 案例：某iPSC-NK产品IND申报中的致瘤性评估与CDE沟通

l 基因编辑细胞产品IND申报

¡ 编辑工具的CMC描述

n CRISPR/Cas9系统（sgRNA/Cas9蛋白/质粒选择）

n TALEN/ZFN系统的描述要求

n 编辑效率与靶向特异性的验证

¡ 脱靶分析（Off-Target Analysis）

n 计算机预测+实验验证（GUIDE-seq/Digenome-seq等）

n CDE对脱靶分析深度的要求变化

¡ 编辑后细胞的遗传稳定性

¡ 编辑细胞的功能验证

¡ 案例：某基因编辑CAR-T产品的IND申报与CDE反馈

l 造血干细胞（HSC）基因治疗产品

¡ HSC来源与CD34+细胞富集

¡ 离体基因转导工艺

¡ 载体整合位点分析（Integration Site Analysis,ISA）

¡ 插入突变风险与长期随访计划

案例讨论：不同类型干细胞产品IND申报安全性论证策略的对比分析

模块八：CDE沟通交流策略与发补常见问题应对（15:15-16:30）

l CDE沟通交流机制全解

¡ I类会议（创新药开发关键节点）

¡ II类会议（Pre-IND、EOP1、EOP2等常规沟通）

¡ III类会议（其他沟通事项）

¡ 提交时间节点与会议准备

n 沟通交流申请书的撰写技巧

n 问题清单的设计策略（聚焦核心、避免宽泛）

n 支持性数据包的内容与深度

n CDE回复分析与会后策略调整

l Pre-IND会议核心价值挖掘

¡ Pre-IND会议的最佳时机选择

¡ 关键问题的提炼与优先级排序

¡ CMC/非临床/临床三线问题的平衡

¡ CDE会议纪要的法律效力理解

l IND发补问题分类与应对

¡ 发补问题的类型分析

n 重大发补：影响审评时限，需补充大量数据

n 一般发补：通知性、格式性问题

¡ CMC发补TOP10问题汇总与应对方案

n 细胞来源合规性

n 工艺验证不充分

n 质量标准缺乏依据

n 稳定性研究不完整

n 杂质控制策略不明确

n 参比品/对照品管理不规范

n 分析方法验证不充分

n 物料质量控制缺失

n 工艺变更可比性不足

n 容器密闭性研究缺乏

¡ 非临床发补TOP5问题

¡ 临床发补TOP5问题

¡ 发补回复资料的撰写策略

n 回复格式与条理

n 补充数据的有针对性与充分性

n 科学论证与合理说明

n 时间策略（申请延长vs加速补充）

l 典型发补案例深度剖析（30分钟）

¡ 案例1：某CAR-T产品CMC发补8条的逐条分析

¡ 案例2：某干细胞产品非临床发补5条的应对策略

¡ 案例3：某TCR-T产品临床方案发补的回复策略

¡ 案例4：发补后获批的全程复盘

l 检查与核查准备

¡ IND获批后的注册现场核查

¡ 药学研制现场核查常见缺陷

¡ 生产现场核查与动态生产要求

讲师团队

王老师 资深注册法规专家，曾任职全球前五药企，15年以上细胞治疗/生物制品注册经验，主导完成多个CAR-T、CAR-NK、干细胞产品的IND/NDA申报，深谙CDE审评逻辑。

王博士 10年以上细胞治疗产品非临床研究经验，主导了多个细胞和基因治疗产品非临床评价工作。

附件二：各类细胞治疗产品IND申请全流程及要点与发补案例解析专题培训班--报名表